mars

What is MARS?,MARS,MARS先进肝脏支持治疗,一个针对治疗肝功能衰竭的人工肝系统Molecular Adsorbent Recirculating System,The Inventors, University of Rostock,MARS -Liver Dialysisfrom idea to evidences,Where are we from,1997 StartUp 1999 Mutige Unternehmer “Die kreativste Innovation” 1999 Ludwig-Blkow-Preis 2000 Deutscher Mittelstandspreis 2001 Deutscher Zukunftspris,获奖及专利背景,1997年 德国科技开发奖1999年 德国企业创新发明奖1999年 德国路德维希大奖2000年 德国科技中坚奖2001年 德国总统未来奖,德国联邦科学教育部,（国际专利号: PCT/IB 94/00073）,公司历史,How have we been,中国肝病的背景,3000万慢性肝炎,30万肝衰竭,70%死亡率,肝衰竭 内源性中毒,持续 水溶性和非水溶性毒素 失衡,肝功能低下的相关问题,急性肝脏疾病,慢性肝脏疾病,严重代谢障碍,炎症及感染,解毒功能低下,合成功能障碍,组织萎缩,免疫失调节,脑水肿,门脉高压侧支循环建立和开放,内原性中毒 肝性脑病/昏迷 出血 肾衰/HRS 多脏器衰竭 脓毒血症,Time up to 15 years,Liver function,Acute Liver Failure (5%),Acute on ChronicLiver Failure (95%),100%,*,*critical functioning liver cell mass,肝衰竭,人工肝的发展历史,早期2050背景：肝昏迷-可透析小分子血液透析,血液,透析液,弥散,SMW-S,MMW-S,PB-S,对LMW-S 高效对MMW-S 低效对PB-S 无效,血液净化疗法血液透析,人工肝的发展历史,早期 2070背景：膜技术，活性材料，临床实践血液透析血液滤过,对LMW-S 低效对MMW-S 有效对PB-S 无效,血液净化疗法血液滤过,人工肝的发展历史,血液透析血液滤过血液灌流,早期 2070背景：膜技术，活性材料，临床实践,血液或血浆,SMW-S,MMW-S,PB-S,血液或血浆,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,非特异性吸附（吸附谱广，治疗多种毒因肝衰竭，但同时损失了有益物质）,特异性吸附（吸附谱窄，主要吸附特定的毒素，如治疗重症肌无力）,吸附剂,吸附剂,血液净化疗法血液或血浆灌流,有许多副作用，如吸附剂与血液直接接触导致的严重凝血机制障碍，多种促肝细胞再生物质等大量有益生物活性物质的丢失及其它。,人工肝的发展历史,早期 2070背景：膜技术，活性材料，临床实践血液透析血液滤过血液灌流血浆置换,血液,血浆,滤过,SMW-S,MMW-S,PB-S,对LMW-S 低效对MMW-S 有效对PB-S 中效滤过了毒性物质同时也损失了有用物质,血液净化疗法血浆置换,3L8L血浆置换 如置换有效凝血状态有改善置换效率逐次下降 PB-S减少20% 小分子物质减少7% 中度解毒，不能有效清除水溶性毒素 损失多量有益物质如生长因子 需要消耗大量的新鲜冷冻血浆 有感染HIV、HCV等病毒危险 过敏及免疫相关反应血流动力学不稳定,导致缺血性肝衰,加重其它脏器损伤不能逆转脑水肿, 肝肾综合征失衡综合征 - 渗透性脑水肿FFP 加入20%保存液, 胶体渗透压低短时间血浆区溶质大量清除, 细胞内高渗 远期效应尚待观察,Brunner G, Cleveland:ISAO Press,1986,血液净化疗法血浆置换,国际现状,中国的主流PE方法在欧洲等并不被普遍认可日本PE比较流行临床应用和研究重点主要在MARS和其它类似白蛋白透析的装置其它生物人工肝研发处于停滞状态,生物人工肝的现状,原理技术合成代谢功能解毒效果临床认证目前治疗病人和数据代价缺陷和风险+共同问题,支持的目标,“只有既清除了水溶性（氨、乳酸盐、肌酐和尿素等） 又清除了脂溶性（胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链脂肪酸等）毒性物质才能得到合理有效的临床治疗”,(1) R.Williams, Blood Purification2002;20(2) Vicent Arroyo, Liver TransplantationVol 6, No 3 (May), 2000(3) Mitzner SR, J Am Soc Nephrol 2001;12,我们并非要替代肝脏，也无法替代,辅助性支持 直到细胞再生功能恢复，渡过危重期 或 肝脏移植,水溶性毒素,白蛋白结合毒素,(游离),(蛋白结合),弥散分布,毒素清除,血浆置换(非选择性),透析/滤过,白蛋白透析,水溶性毒素的清除和水电解质平衡,选择性蛋白结合毒素的清除,MARS 治疗,结合位点分布,血液灌流等(非选择性),Albumin Dialysis白蛋白：nature essential,血液肝细胞,正常肝细胞的生理解毒示意,血浆白蛋白,结合毒素,胆酸,生物转化,细胞转运蛋白,肾脏透析,去除水溶性物质的透析系统,MARS 治疗流程图,MARS 治疗流程图,血液,透析液,血浆,白蛋白,透析液,白蛋白,可自由移动的低分子物质,白蛋白相关结合位点,白蛋白结合物质（胆红素，酚等）,膜转运示意图,MARS 肝脏支持系统 - 治疗套件,diaMARS IE250 吸附柱 (树脂吸附罐),MARS 管路,diaMARS AC250 吸附柱 (活性炭吸附罐),MARSFLUX 透析器,diaFLUX 透析器,MARS 肝脏支持系统 - 主机,MARS 与人工肾机的联机举例,Baxter bm25 (bm11 and bm14 combination),B|Braun DIAPACT CRRT,Gambro AK10,Gambro AK200,MARS可以有效清除的代谢物质,MARS,(1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29(2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Novelli. Transpl Proc 2001;33(4) Mitzner. J Am Soc Nephr 2001;12(5) Stange. Liver Transpl 2000;6(6) Sorkine. Transpl Proc 2001;33(7) Schmidt. Liver transpl 2001;7,MARS治疗时吸附柱外观变化,MARS治疗临床适应证,慢性肝病急性恶化（慢肝急衰慢重肝）急性/暴发性肝衰竭原发性移植肝脏失功/功能障碍肝脏手术后肝脏功能衰竭/障碍继发性肝衰竭或多脏衰(源于低氧血症或低灌注, ARDS, 等)其它如胆汁淤积症/顽固性瘙痒儿科病例,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2001,10Artificial Organs, Vol. 26, No. 2, 2002,稳定改善病情等待过渡移植防治进展恶化促进自身恢复,Williams R, Wendon J, Kings College LondonHepatology 1994, 20: S5-S10,基本目标,MARS治疗应用,国际应用综述国内应用经验,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,生存率?血流动力学 ?肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,慢肝急衰,提高生存率（二中心前瞻性随机对照研究）,Heemann et al.Hepatology 2002; 36,0,0,2,0,4,0,6,0,8,1,0,5,10,15,20,25,30,hospital days,cumulative survival,SMT + MARS(n=8),SMT + HDF(n=5),p = 0,0123,肝肾综合征,提高生存率（二中心前瞻性随机对照研究）,Liver Transplantation 2000,6,暴发性肝衰竭（FHF）,提高生存率（多中心前瞻性随机研究）总院内生存率：(12/17) 71%,(1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29 (2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Schmidt. Liver transpl 2001;7 (4) Abraham. Transpl Proc 2001;33,原发性移植肝失功（PDF）,提高生存率（多中心前瞻性随机研究 - 成功的肝脏移植过渡支持治疗）总院内生存率：(12/16) 75%移植肝自主恢复：(10/16) 62%,(1) Novelli. Transpl Proc 2001;33(1-2) (2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Schmidt. Liver transpl 2001;7 (4) Abraham. Transpl Proc 2001;33,其它术后继发性肝及多脏器功能衰竭,提高生存率（二中心随机对照研究 - 肝序贯性多脏衰的解决方案）MARS组：(6/8)75%对照组：(1/9)11%,EL-Banayosy A, Kizner L. Nutius Marketing Logistik;2001.,生存率 !血流动力学 ?肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,有效改善病人血流动力学状态,临床作用,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,400,500,600,700,800,900,1000,MAP (mmHg),After,During,Before,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,CI (L / min / m2),SVR (dyn-5.sec / cm),60,72,84,96,108,Pre12 hr24 hrMAP (mmHg) 71 79 84(55-78) (67-84) (69-91)Cardiac Output9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR914 11781098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)Liver Blood Flow354 456443(ml/min) (213-567)(319-672) 289 (256-611)Renal Blood Flow102179202(ml/min)(78-178)(145-321)(156-388),Jalan et al.Pilot trial on decompensated ALD-patients,MARS治疗以及12hr 后血液动力学的变化,MARS 治疗对血流动力学的影响,对NO的直接作用(Nitrosothiol)通过影响炎性细胞因子从而减少NO的产生 ?,MARS 治疗对血流动力学的影响,生存率 !血流动力学 !肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,治疗改善肾功能，管理水电解质等内环境平衡,临床作用,Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3),清除了水溶性肾毒物质清除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注(通过改善血流动力学?),MARS治疗对肾功能的影响,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 ?肝性脑病 /颅内压?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,Before,After,100,200,300,400,500,600,700,800,900,胆红素水平从537 (324-877) 下降为 351 (228-512) umol/l; p0,05,胆红素 (mol/l),清除蛋白结合毒素,Schmidt et al.Liver Transpl 2001: 7(8): 709-12,清除累计在体内的毒素由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能,MARS治疗对黄疸 / 胆汁淤滞的作用,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 / 颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,降低颅内压，有效治疗病人肝昏迷,临床作用,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,氨中毒假说 +多种神经毒素协同假说假性神经递质 / 氨基酸不平衡假说色氨酸/复合胺假说-氨基丁酸/苯二氮卓复合受体假说兴奋性神经递质假说锰与锥体外系阿片系统,HE发病机制的假说,MARS 治疗对肝性脑病的作用,关于HE的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关。MARS可以有效清除前述有关HE的毒素。,MARS 治疗对肝性脑病的作用,HE发病机制的假说,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平，从而使缓解了星状胶质细胞的肿胀和脑水肿。,MARS治疗对ICP的影响,MARS治疗时ICP的变化,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 !颅内压 !肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,治疗改善肝功能，消退腹水(AoCLF-大样本临床研究),临床作用,Mitzner et al. Liver Transpl 2002,0,10,20,30,40,50,60,70,PTA (%),p 0,01,合成功能的改善,MARS 治疗后,HDF 治疗后,Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 !颅内压 !肝功能 !,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,国内应用经验,应用MARS治疗肝衰竭：中国149例回顾基于公开发表出版的数据,数据源30 余家医院500 余例病人1000 余次治疗正式出版物14 余家医院252 余例病人514 例治疗,Min-min Wang, et al，Critical Care, V8, Mar. 2004,数据构成-源数据,病例: 149总治疗次数: 347平均治疗次数: 2.33,药物性肝衰竭,14 例(2 例减肥药, 4例 CTM, 8例抗生素，抗痨药等)13/14 院内生存(93%)2 例死于6-12月随访期总生存率79%(11/14),Zhou Xin-min, et al，Artificial Organs，5(22), 2004,1例deathcap mushroom 15岁, 5天MARS41h 后清醒2 周后出院同食家人死亡,毒蘑菇中毒-ALF,Shi Yu-fei, et al. Liver 2002;22,1例白毒伞27岁, 孕20th 周2 HD,HP+1 PE ，8天内失败3 MARS, 立刻转机Safe birth, and healthy baby in 36th 周早顺产,毒蘑菇中毒-ALF,Wu Bang-fu, et al. HBPD, 3(10), 2004,OLT 过渡和PNF/PDF支持,38例待肝移植病人，含3例再次肝移植30例恢复不需，8例成功过渡总生存率100%,Ye Qi-fa et al. Hepatology,V.38,N.4,2003,OLT 围手术支持过渡,50例肝移植病人，80次治疗34例成功过渡，8例恢复不需移植后早期死亡相关的术前可治疗因素依次为：Cr, PT, SOFA, TNF-a,和IL-10MARS显著改善： Cr, SOFA, TNF-a,和IL-10；MARS可以用于保护OLT的早期成功率,Ye Qi-fa, et al. AHPBA, 2004,OLT 过渡和PNF/PDF支持,2例移植术后PNF无肝期病例1：PE失败下MARS，成功过渡26小时病例2：肾衰心衰下MARS，成功过渡17小时,Liu Yi-he, et al. HBPD, 4(11), 2004,52例 对照研究：MARS 53.3%, PE 45%, SMT of 40.5%,慢性肝衰竭,Chen Shi-bing, et al. Liver 2002;22,MOF等,24例MOF (7 FHF,4ALF,13ACLF) SOFA明显改善对炎症反应的有效控制生存率37.5%,Guo Li-min, et al. Liver International,2003,23,MOF等,10例MOFMELD 预计死亡率100%最终生存率30%,胡肖兵等。中华肝脏病杂志，2003，11,MOF等,30例AoCLF-部分MOF病人MELD预计3月生存率：17%实际3月生存率：36.7%(11/30),Yang Yi-jun, et al. Hepatology,V.38,N.4,2003,SARS,1例SARS第13天撤除呼吸支持成功抢救存活多项指标特别是炎症因子治疗性改善,Luo Hong-tao, et al. Artificial Organs,V.27,N.9,MARS Albumin dialysis for SARS patient complicated with MODS,Therapeutic application of MARS in various pathogenic MODS/MOF patients39(27M/12F) 不同原发疾病的 MODS原发病：肝衰竭: 27Sepsis: 3产后感染: 2肺部感染: 2化脓性胆管炎: 2急性胰腺炎: 1重度烧伤: 1SARS: 1,MARS对不同病因的MOF的治疗研究,Luo Hong-tao, et al. J of Intensive Care Medicine, submitted,SOFA(points),SOFA 从 8.971.78 显著改善到 5.873.14,p0.01,16 治愈出院或过渡到肝移植，总生存率 41%,MARS对不同病因的MOF的治疗研究,MARS 可以改善: 在众多的临床研究5,6中被证实改善暴发性8和慢性肝衰竭9病人的肝性脑病降低或稳定颅内压8,10 显著增加脑血流量11 显著增加体循环阻力12,13改善平均动脉压3,5,8,10稳定血流动力12,13,14改善或稳定肾功能9,14,15显著改善肝脏合成功能5,6,MARS治疗作用综述,1. Hepatology 1994;20:S5-S10.2. Blood Purif 2002;20:252-261.3.Artificial Organs 1993;17(9):809-813.4.Int J Art Organs 1996;19(11):677-691.5.J Am Soc Nephrol 2001 Feb;12 Suppl 17:S75-82.6.Curr Opin Nephr Hyp 2001;10:777-83.7.Artificial Organs 2002;26(2):103-110.8.Surgery 2001 Aug;130(2):354-62.9.Ther Apher 2001;5(5):417-22.10. Transplant Proc 2001 Sep;33(6):2897-911. Liver Transpl 2001 Aug;7(8):709-1212. Liver Transpl 2001;7:1034-103913. Crit Care Med 2001 Jul;29(7):1332-6.14. Liver Transpl 2000 May;6(3):277-8615. Hepatology 2002;35:492-493,MARS临床作用: ICU,血流动力肾功能神经功能代谢功能凝血肝细胞免疫防御系统肺功能白蛋白结合力发病率死亡率,与其它治疗相比，更少的副作用和医源性风险血浆过敏反应/休克（22.5%)血液相容性问题，“丢失综合征”血流动力紊乱/低血压/电解质紊乱医源性感染，医源纠纷,MARS的先进优势,高效模拟肝细胞的生物解毒过程，高