肝癌介入治疗基础

,肝癌介入治疗基础,大医一院2013级介入专业 陈敦超 2014.09.大连,基础知识,分泌胆汁（600-1000ml）；促进脂溶性维生素（A、D、E、K）吸收；促进代谢（碳水化合物、脂肪、蛋白质）；凝血功能、解毒、吞噬或免疫作用、造血和调节血液循环。,肝脏解剖,生理功能,肝脏恶性肿瘤分为原发性和转移性。原发性肝癌是全球第5大常见的恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第3位，全球每年有超过50万人患有肝癌，其中一半以上在中国。病理分型：肝细胞型（91.5%）、胆管细胞型、混合型。病因：在中国，慢性乙肝感染仍然是导致肝癌的主要原因 ；此 外，丙型肝炎感染、食用含黄曲霉素的食物、酗酒、吸烟等也是重要原因。高危因素尿病、肥胖等。,肝癌,诊断： 血清学（AFP400ng/mL）；影像学（B 超、CT、MRI、肝动脉造影）；穿刺活检,临床表现： 肝区疼痛癌肿迅速生长致肝包膜紧张所 致；消化道症状；发热；癌旁表现,治疗,目前，手术是唯一有可能治愈HCC的方法。绝大多数病人来医院就诊时已经处于肝癌中晚期，对于此类病人，介入治疗是最主要的一种治疗方法。 介入治疗又可分为血管性介入治疗和非血管性介入治疗。血管性介入治疗包括：经导管动脉化疗栓塞、肝动脉栓塞、肝动脉灌注化疗。,治疗,介入治疗又可分为血管性介入治疗和非血管性介入治疗。血管性介入治疗包括：经导管动脉化疗栓塞、肝动脉栓塞、肝动脉灌注化疗。,目前，手术是唯一有可能治愈HCC的方法。绝大多数病人来医院就诊时已经处于肝癌中晚期，对于此类病人，介入治疗是最主要的一种治疗方法。,（一）肝癌的血管性介入治疗,一. 经肝动脉化疗栓塞术（TACE）和经动脉灌注化疗 (TAI)是目前肝癌治疗的首选。,1.机制： TACE减少肿瘤细胞供血：肝脏是由肝动脉和门静脉双血管系统供血，正常肝组织的2530的血供来自于肝动脉，其余大部分血供来自门脉；而肝细胞癌的血供95-99来源于肝动脉，只有少部分由门静脉提供。,TACE是结合TAE和局部化疗的治疗方法，选择性地阻塞肝动脉后，肿瘤血供减少约90，而正常肝组织血流量只减少35，一般不影响正常肝组织血供,文献报道：TACE通过影响p53（抑癌基因）的生成，上调Bax（促进凋亡基因）蛋白水平，并下调Bcl-2（抑制凋亡基因）蛋白表达。,细胞凋亡是由Bcl-2、p53、Bax等多种基因调控的自主性死亡。细胞凋亡过程受阻可以导致细胞异常的生存能力，是细胞癌变的机制之一。,诱导肿瘤细胞凋亡：,TACE促进细胞凋亡的机制：a.化疗药物可通过其细胞毒性作用，损伤DNA诱导细胞凋亡；b.使促凋亡基因表达增高、凋亡抑制基因不表达。,2.适应症： 外科无法根治性切除且肝功能尚好, 无门脉主干癌栓; 肿瘤体积不超过全肝70%; 拟二期切除者; 外科术后预防性治疗等. 3.相对禁忌症 包括肿瘤侵犯门静脉、慢性肾功能不全（估计肾小球滤过率(eGFR)30 mgL)、肝脏被肿瘤侵犯程度大于50】。,4.不足之处： 促进新生血管生成，从而形成侧支循环，这可能是TACE治疗后大多数癌结节不发生完全坏死的原因之一。 肿瘤微血管密度(MVD)被认为是反映肿瘤微血管形成程度的标志。栓塞后肝癌组织缺氧和缺血再灌注损伤可能诱发MVD增高。,缺氧诱导肿瘤组织血管内皮生长因子（VEGF)表达上调，栓塞后的部分肝癌组织因侧支循环建立或栓塞血管的再通，发生缺血再灌注损伤。从而产生大量肿瘤坏死因子TNF，TNF诱导肝癌细胞大量分泌VEGF。 有研究显示，TACE组的MVD和VEGF的表达均明显高于非TACE组。因此TACE有必要与血管抑制剂联合应用以提高疗效。,二、 肝动脉门静脉联合化疗栓塞 1.适应症：在肿瘤边缘部分以门静脉供血为主，或对于动静脉漏的病人，或肝动脉多次栓塞后致肿瘤的供血动脉狭窄、闭塞，均将导致门静脉对肿瘤的供血增加,2.方法： 把化疗药物总量的23经肝动脉注入，13脾动脉注入，通过脾静脉门静脉回流行门静脉化疗。肝动脉门静脉联合化疗栓塞可明显提高疗效,三、热化疗栓塞术 1.机制：恶性肿瘤的微血管有别于正常组织血管，其缺乏血管平滑肌和外膜，管壁易损，缺乏神经调节能力，且动静脉吻合丰富，血流缓慢，血流量仅为正常组织的2 15% ，常温下处于开放状态，受热后不能随温度变化调节血管。热栓塞后肿瘤内热量不能像正常组织一样随血流散发，肿瘤组织较正常组织高57而被破坏。,2.方法：根据国内学者报道：控制导管流出温度在4550，维持时间10 min，对正常组织不产生明显损伤，疗效确切；总液体量为6001 000 ml。迄今已经证明部分铂类、阿霉素、紫杉醇及拓扑异构酶抑制剂、足叶乙甙和替尼铂甙等药物可与热疗发挥协同作用。目前应用广泛的 “夹心面包”法进行肝癌热化疗。,3.不足之处：术中及术后可能会出现全身性热反应；其次，对瘤区温度缺乏有效的监测和控制，同时温热是否会进一步加重或加快肝脏损害，目前仍无大样本资料及远期随访结果。,四、介入性基因治疗 目前将基因治疗分为：自杀基因治疗、免疫性基因治疗、抑癌基因治疗、RNA干扰技术、反义基因治疗、多药耐药基因治疗及联合基因治疗等多种方式。经肝动脉直接注人目的基因，在提高目的基因在靶器官的浓度，相对定向的表达，增加感染率，减少毒副作用，如经血管留置药盒为外源基因的多次导入提供了条件。同时，与碘油混合，让其在肿瘤局部释放。如重组人P53基因腺病毒,在基因的选择、运载、安全性等方面需要生物学家的继续努力，而改进介入技术，如何将目的基因导入肿瘤细胞，达到基因的持续表达，需要介入放射界的继续努力。,（二）肝癌的非血管介入治疗,一.化学消融 1.方法：经皮穿刺向肿瘤内注入乙醇或乙酸，其毒性作用直接作用于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞使其迅速脱水、蛋白变性凝固，小血管闭塞，导致肿瘤变性、坏死，乙酸弥散能力强于乙醇，治疗效果好于乙醇注射。 2.适应症：主要用于治疗肿瘤直径3 cm或数目3个的小肝癌，有学者报道用该方法治疗直径3 cm 的小肝癌，1、3、5年生存率分别为959 、605 、369但该治疗方法对于较大非均质肿瘤难以彻底灭活，瘤缘残存常导致肿瘤的复发；多次治疗易导致累积性乙醇肝损害；乙醇或乙酸流向的不易操控易损害门静脉、胆管等结构。,二、 局部热消融主要包括射频消融治疗(RFA)、经皮微波凝固治疗(PCMT)和高轻度聚焦超声等其中，射频消融治疗被认为是最具有前景的方法,1.机制：肿瘤组织具有不耐热的特点，46 持续60 min，细胞出现不可逆破坏，5052 持续46 min可致组织脱水，细胞内的蛋白质变性，细胞膜崩解，60 以上可导致肿瘤凝固性坏死，而在436O ，该区域内肿瘤细胞被杀死，而正常细胞可恢复。2.方法：射频消融治疗(RFA)和经皮微波凝固治疗(PCMT)分别应用高频电流(频率为480500 Hz)和电磁波(频率为2450 MHz)的热效应，采用射频电极和特制微波天线插至肿瘤中心，在极短的时间内产生60100 以上的局部高温，使肿瘤坏死3.适应症：主要适用于直径4 cm的肿瘤，特别是少血管型肝细胞癌和肝转移瘤；肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除后复发不能耐受手术的患者相关文献报道了45例肝癌切除后复发病例，单行RFA 治疗13 年生存率分别为82% 、72 %、54% ；报道了234个肝癌病例，单行PMCT治疗后15 年生存率分别为92.7% 、81.6% 、72.85% 、66.37% 、56.7%。,三、低温消融主要包括氩氦刀等冷冻治疗。,1. 基本原理：利用氩气快速制冷产生的超低温(3 cm肿瘤坏死率分别为100 %和90 %；对早期肝癌13年生存率70%、563% 、375%，进展期肝癌1、2 年生存率只有12.1 %、6.1% ，肝转移瘤冷冻消融治疗结果表明14 年生存率分别为81、62% 、48 %、28%。由此可见，氩氦刀对肝转移瘤和原发性肝癌的治疗效果是不同的，对于不同分期的原发性肝癌的中位生存率有明显差异。与RFA 和MCT治疗相比，在减少肿瘤残存和转移、增强机体免疫力及延长病人生存期、减轻疼痛等方面，氩氦刀具有明显优势。,联合治疗,大量临床实践已证明，多模式综合治疗优于单一治疗。根据患者的具体病情，尽量发挥各种治疗方法的最大治疗效果，合理、序贯应用，增强互补，避免拮抗，将有助于提高总体疗效。,对于TACE联合化学消融、热消融及放射治疗，国内学者认为，应在TACE治疗的基础上，行化学消融、热消融、放射治疗及分子靶向治疗将明显提高疗效。,一、TACE联合化学消融治疗 目前认为TACE使肿瘤组织大部分坏死，而纤维间隔的破坏有利于乙醇的弥散，提高肿瘤的坏死率；破坏肿瘤外缘的门静脉及侧枝血管，加重了肿瘤的坏死并减少了肿瘤的复发，理论上联合治疗效果应优于单一治疗。,二、TACE联合热消融治疗 TACE治疗将减少肿瘤的血供和使肿瘤供养血管闭塞，减少肝动脉血流对消融的冷却作用，增加肿瘤的坏死范围；同时，热效应可提高化疗药物的摄取和对化疗药物的敏感性。文献报道：比较了RFA单独使用和与TACE联合应用的初步效果，结果显示联合应用者肿瘤消融区大于单独应用者,三、TACE联合放射治疗,放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗。TACE治疗需反复多次，局部复发率高，在TACE基础上结合现代放疗治疗原发性肝癌已成为综合治疗原发性肝癌的新热点。,目前，在TACE基础上，还可行内放射治疗经肝动脉向瘤区注入131I碘油、 131I抗人肝癌单克隆抗体、P32玻璃微球等行内放射治疗相继在临床应用，具有明显应用潜力。一般临床所用微球直径4676um，经肝动脉灌注后嵌顿在相应脏器的毛细血管床，在局部形成放射性栓塞作用，滞留于肿瘤内和周边放射性微球不仅发出射线，直接杀死、杀伤肝癌细胞；还可机械性栓塞肿瘤供血动脉，使血管闭塞，三者协同发挥对肿瘤的治疗作用。,随着分子生物学技术的进步，针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床，人们称其为分子靶向治疗(Molecular Targeted TherapMTT)。 国内外学者研究发现，接受TACE治疗后的PHC患者血清VEGF含量明显升高，可能是部分患者在接受TACE治疗后较早发生扩散、转移的原因之一；TACE术后残余肿瘤中肿瘤细胞、内皮细胞的活性增强，这种效应以邻近血管狭窄处最为明显。以上研究结果提示：PHC的TACE治疗有必要与抗血管生成剂联用，以获得最佳疗效。,四、 TACE联合MTT治疗,肝癌的分子靶向药物索拉非尼(Sorafenib), 是目前被美国FDA批准用于治疗原发性肝癌的分子靶向药物, 其主要针对晚期肝细胞癌。 是首个针对Raf激酶的多靶点治疗药物, 其作用机制主要是通过阻断Raf/MEK/ERK通路所介导的信号转导, 同时抑制多种酪氨酸激酶, 包括与促进新生血管有关的血管内皮生长因子-2( VEGF-2)、VEGF-3与PDGFR-及肿瘤生长相关的c-Kit等蛋白达到最终的抗肿瘤作用。,1. 研究表明经TACE治疗后，虽有73% 的肝癌病人50% 以上的肿瘤组织出现坏死，但仅有5是完全坏死，而残存的癌细胞会具有或产生更强的增殖和侵袭能力，有的病人短期肝内出现多处或弥漫性播散灶，有的出现肺内多发转移灶等。 2. 此外肝癌结节周围区域及包膜为门静脉供血，TACE后，肿瘤周边或包膜下常有存活的癌细胞，加之周围侧支血供很快建立，残留癌组织很快增殖。 3. 我国肝癌病人多伴有肝硬化、门静脉高压等，TACE术后，绝大多数病人出现肝功能损害，其中有的发生上消化道大出血、肝功能衰竭等严重并发症，多次TACE治疗后，会导致肝萎缩和严重肝功能失代偿，