副肿瘤性视神经脊髓炎谱系疾病

,Department of Neurology,XXXXXX,Paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorders,副肿瘤性视神经脊髓炎谱系疾病,视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica, NMO）是一种免疫介导的主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。,抗AQP4-IgG抗体参与了NMO的免疫致病机制，应用现有的检测手段，约 88%的NMO病人血清中可检测到抗AQP4-IgG抗体。抗AQP4-IgG抗体又被称为NMO-IgG。,MS,NMO,2006年Wingerchuk修订的NMO诊断标准,该诊断标准要求必须具备：视神经炎和急性脊髓炎并同时满足三项支持标准中的至少两项： 脊髓MRI病灶3个椎体节段； 头颅MRI不符合MS诊断标准； 血清NMO-IgG阳性。,但临床上有一部分视神经炎或脊髓炎病人仅满足部分NMO的诊断标准，而血清抗AQP4-IgG抗体阳性，被归为视神经脊髓炎谱系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSDs),视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）,主要包括 1：NMO病变限定于视神经和脊髓：特发性单时相或复发性长节段性横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis, LETM）（MRI上脊髓病灶3个椎体节段），以及复发性或同时发生的双侧视神经炎亚洲类型的视神经脊髓型MS视神经炎或LETM合并自身免疫性疾病视神经炎或脊髓炎合并NMO特征的颅内病灶（下丘脑，胼胝体，脑室周边及脑干）,1 Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol, 2007,6(9):805-815.,临床上一部分NMOSDs病人在发病之前或之后被证实患有肿瘤，被诊断为副肿瘤性NMOSDs。我们这类特殊疾病进行了总结。,一、视神经脊髓炎谱系疾病与肿瘤二、发病机制三、临床特征四、诊断五、治疗及预后,一、视神经脊髓炎谱系疾病与肿瘤,2004年,2008年,深入研究发现 ,部分类型的肿瘤细胞表面存在AQP4抗原表达,包括：胸腺瘤乳腺癌卵巢畸胎瘤类癌,提出：抗AQP4-IgG抗体可能是一种副肿瘤性抗神经抗体，参与了副肿瘤性NMOSDs的发病机制,Lennon等在副肿瘤性亚急性多灶性神经病病人的血清中检测到抗AQP4-IgG抗体。Antoine等病例报道提示NMO的发病与胸腺瘤有关。,Mueller等提出乳腺癌相关的LETM可能与抗AQP4-IgG抗体有关。Pittock等大样本研究推测：部分NMOSDs病人血清中出现抗AQP4-IgG抗体可能是机体针对肿瘤本身的免疫应答结果。,二、发病机制,副肿瘤性NMOSDs属于副肿瘤神经综合征（paraneoplastic neurologic syndromes, PNS）的一部分，为肿瘤的远隔并发症之一。PNS并非由于肿瘤直接影响或转移引起，而是由于机体针对肿瘤本身的免疫反应所致。,肺癌,延髓最后区下丘脑后部,血清抗AQP4抗体可通过血脑屏障薄弱部位进入中枢神经系统,针对肿瘤的免疫反应，导致了血清抗AQP4抗体的产生，其作用靶点为肿瘤细胞，也可能为正常表达AQP4的神经组织。,癌组织或细胞表达AQP4,二、发病机制,抗AQP4-IgG抗体与AQP4结合后，激活补体，通过补体依赖性细胞毒性反应，导致星形胶质细胞和少突胶质细胞死亡、髓鞘脱失。,此外，部分类型的肿瘤细胞通过分泌补体和细胞因子，如补体C3、IL-6，进一步加重细胞免疫损伤。,三、临床特征,NMO发病时的平均年龄约39岁，但副肿瘤性NMOSDs病人的平均年龄较大，Pittock等报道的平均年龄约50岁，Ontaneda等报道的平均年龄为49岁。回顾分析所有相关文献，副肿瘤性NMOSDs发病的中位数年龄为50岁。,39岁,在所报道的30例副肿瘤性NMOSDs病例中，27例（90%）为女性，男女比例为 1：9。,9,1,合并肿瘤的NMOSDs患者比例：在NMOSDs病人中，Pittock等报道的肿瘤病人比例约5%，而Ontaneda等报道的比例约15%。在多发性硬化人群中，Marrie R等报道的合并肿瘤的病人比例为2.9%，平均年龄47.4岁，Stich O等报道的该比例为0.8%，均低于副肿瘤性NMOSDs的比例。,三、临床特征,肿瘤类型,三、临床特征,肿瘤确诊时间：在这些病人中，13例（43%）的NMOSDs症状发生于肿瘤诊断之前（中位数时间8月）；17例（57%）的NMOSDs症状在肿瘤诊断之后出现（中位数时间13月）。,三、临床特征,临床表现：与受累部位有关。病灶多分布于AQP4富集的区域，如视神经、脑干和脊髓中央管周围，主要表现为视神经炎、急性脊髓炎和脑干脑炎。常见的临床症状包括视力下降、复视、呃逆、恶心、呕吐、吞咽困难、构音障碍、肢体无力、感觉异常、共济失调及膀胱或直肠功能障碍等。影像学：在所报道的30例病人中，19例（63%）被诊断为NMO；29例（97%）发生了LETM；孤立影响视神经的病例未见报道。受累的视神经在MRI上多表现为水肿和强化病灶。大脑半球较少受累。脑脊液检查：脑脊液白细胞数正常或稍偏高，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带多阴性。副肿瘤性抗神经抗体：在报道的病例里，仅2例合并有副肿瘤抗神经抗体阳性。其中1例病人血清抗Hu（即1型抗神经元细胞核抗体（ANNA-1）阳性；1例抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）抗体阳性。,四、诊断,如视神经炎、急性脊髓炎和脑干脑炎病人在发病前后被证实患有肿瘤，应高度怀疑副肿瘤神经综合征。,初诊时，详细的病史询问和体格检查可发现肿瘤的迹象。,肿瘤标志物检测可提示潜在的肿瘤。血清副肿瘤性自身抗体有助于肿瘤的诊断，但不能预测副肿瘤神经综合征的发生。,血清副肿瘤性自身抗体在副肿瘤性NMOSDs病人中的出现率较低，仅两例病人分别出现ANNA-1阳性和抗NMDAR抗体。但所有病人血清抗AQP4-IgG抗体均阳性。有学者认为血清抗AQP4-IgG抗体可能是一种副肿瘤性抗神经抗体，对部分类型的肿瘤具有诊断意义。,四、诊断,综上所述，临床诊断为视神经炎、急性脊髓炎和脑干脑炎、尤其是年龄大于50岁的病人，如在发病前后被证实患有肿瘤，血清抗AQP4-IgG抗体阳性，可考虑副肿瘤性NMOSDs；如在肿瘤组织中证实有AQP4抗原表达，则可确诊为副肿瘤性NMOSDs。,五、治疗及预后,目前，副肿瘤性NMOSDs的治疗证据仅来源于个案报道。主要分两部分： 针对肿瘤的治疗：如肿瘤切除、放疗、化疗等； 针对副肿瘤性NMOSDs的治疗：皮质类固醇是 NMOSDs性期最常用的药物，通常应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗， 1g/d，连续5d，之改为口服糖皮质激素，并逐渐减量，直至停药。,经免疫治疗后，NMOSDs病人血清抗AQP4-IgG抗体水平可下降或消