邢小平教授

邢小平教授 北京协和医院内分泌科主任医师，教授，博士生导师，现任北京协和医院内分泌科主任，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长，中华医学会内分泌学分会骨代谢学组组长，北京医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会主任委员，北京医师协会内分泌专科医师分会主任委员，曾任中华医学会内分泌学分会委员兼秘书长,原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南的解读,原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会内分泌学分会代谢性骨病学组2014.9,主要内容,定义和流行病学病因和发病机理病理临床表现辅助检查诊断和鉴别诊断,手术指证药物治疗和随访特殊问题无症状甲旁亢正常血钙原发性甲旁亢甲旁亢合并骨软化,定义,甲状旁腺功能亢进症分为原发性、继发性、三发性和异位四类：原发性甲状旁腺功能亢进症（Primary hyperparathyroidism, PHPT）继发性甲状旁腺功能亢进症（Secondary hyperparathyroidism，SHPT；简称继发性甲旁亢）三发性甲状旁腺功能亢进症（Tertiary hyperparathyroidism；简称三发性甲旁亢）异位甲状旁腺功能亢进症（Ectopic hyperparathyroidism：简称异位甲旁亢）本指南主要针对原发性甲状旁腺功能亢进症。,原发甲旁亢系由甲状旁腺组织原发异常致甲状旁腺激素（PTH）分泌过多，导致高钙血症、肾钙重吸收和尿磷排泄增加，肾结石、肾钙质沉着症和以皮质骨为主的骨吸收增加等的一组临床症候群,The incidence of PHPT in Rochester, MN, from 1966 to 2001,J Bone Miner Res 2006; 21:171e177.,PHPT是相对常见的内分泌病发生率大约1/5001/1000,流行病学特征,PHPT是一种相对常见的内分泌疾病，国内尚缺乏关于PHPT的发病率或患病率的数据根据国外报道，其患病率高达1/500-1000。该病女性多见，男女比约为1:3，大多数患者为绝经后女性，发病多在绝经后前十年，但也可发生于任何年龄儿童期发病少见，该年龄段发病应考虑其为遗传性内分泌病的可能性,中老年人群原发性甲状旁腺功能亢进症患病率初步调查,体检的2451例83例血钙 2.6 mmolL（3.39）血PTH 65 ngL者5例（0.204）,考虑为原发性甲旁亢北京地区部分中老年人群中PHPT的初步检出率为0.204,闫双通 田慧 等中华内科杂志2007年 第8期,病因,大多数PHPT为散发性与多年前颈部放射有关与长期服用锂制剂有关,odds ratio 63.4 (95% CI, 35.7 to 112.5),病 因,PHPT相关的遗传综合征及其致病基因,1. 多发性内分泌腺瘤病1型（Multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1）；2. 多发性内分泌腺瘤病2A型（Multiple endocrine neoplasia type 2A，MEN-2A）；3. 多发性内分泌腺瘤病4型（Multiple endocrine neoplasia type4，MEN-4）；4. 家族性低尿钙性高钙血症（Familial hypocalciurichypercalcemia，FHH），新生儿重症甲状旁腺功能亢进症（Neonatal severe hyperparathyroidism，NSHPT），新生儿甲状旁腺功能亢进症（Neonatal hyperparathyroidism，NHPT）；5. 常染色体显性温和型甲状旁腺功能亢进症（Autosomal dominant moderate hyperparathyroidism，ADMH）；6. 甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征（Hyperparathyroidism-jaw tumors syndrome，HPT-JT）；7. 家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症（Familial isolated primary hyperparathyroidism，FIHPT）,病理生理机制,PHPT的主要病理生理改变是甲状旁腺分泌过多PTH，PTH与骨和肾脏的PTH受体结合，使骨吸收增强，致钙释放入血，肾小管回吸收钙的能力增强，并增加肾脏1,25(OH)2D活性维生素D的合成，后者作用于肠道，增加肠钙的吸收，导致血钙升高。当血钙上升超过一定水平时，从肾小球滤过的钙增多，致使尿钙排量增多。PTH可抑制磷在近端和远端小管的重吸收，对近端小管的抑制作用更为明显。PHPT时尿磷排出增多，血磷水平随之降低。临床上表现为高钙血症、高钙尿症、低磷血症和高磷尿症。PTH过多加速骨的吸收和破坏，长期进展可发生纤维性囊性骨炎，伴随破骨细胞的活动增加，成骨细胞活性也增加，故血碱性磷酸酶水平增高。骨骼病变以骨吸收、骨溶解增加为主，也可呈现骨质疏松或同时伴有骨软化/佝偻病，后者的发生可能与钙摄入减少和维生素D缺乏有关。由于尿钙和尿磷排出增加，磷酸钙、草酸钙等钙盐沉积而形成肾结石、肾钙化，易有尿路感染、肾功能损害，晚期发展为尿毒症，此时血磷水平可升高。血钙过高导致迁移性钙化，钙在软组织沉积，引起关节痛等症状。高浓度钙离子可刺激胃泌素分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡；高浓度钙离子还可激活胰腺管内胰蛋白酶原，引起自身消化，导致急性胰腺炎。PTH过多还可抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿呈碱性，不仅可促进肾结石的形成，部分患者还可引起高氯性酸中毒，后者可增加骨矿盐的溶解，加重骨吸收。图,病理改变,HE,100,A,C,B,D,临床表现,非特异性症状 乏力、易疲劳、体重减轻、食欲减退等bone pain, abdominal groans, stones , psychic moans,Zhao L, Liu JM, J Clin Endocrinol Metab. 2013 :721-8.,Lancet 2009; 374: 14558,生化特征,特征：高钙血症、低磷血症、高钙尿症高磷尿症和高PTH血症,. 不同检测方法PTH的参考范围,PTH的测定,当患者存在高钙血症伴有血PTH水平高于正常或在正常范围偏高的水平，则需考虑原发性甲旁亢的诊断,甲状旁腺激素测定对甲状旁腺功能亢进症的诊断至关重要,血维生素D易出现维生素D缺乏合并佝偻病/骨软化症时严重25OHD低于20ng/mL，甚至低于10ng/mL1,25(OH)2D3可能高于正常,生化特征,骨骼表现,X线检查：本病约40%以上的患者X线摄片可见骨骼异常改变。主要有骨质疏松、骨质软化、骨质硬化、骨膜下吸收及骨骼囊性变等。另外，本病可累及关节，出现关节面骨质侵蚀样改变,骨骼表现,骨显像：在轻度的PHPT病例，骨显像可以表现为正常严重的PHPT病例中，可见到典型代谢性骨病的骨显像特征骨显像有时可见到软组织多发异位钙化,肾脏表现,15-40%的PHPT患者可发生泌尿系结石或肾钙质沉着。X线腹部平片、排泄性尿路造影、逆行肾盂造影、经皮肾穿刺造影发现结石、泌尿系超声、CT或磁共振尿路造影,定位诊断,甲状旁腺动态显像99mTc-MIBI（99mTc-甲氧基异丁基异腈）740-1110MBq(20-30mCi)早期和延迟显像当怀疑异位甲状旁腺时，加做胸部抬高位或断层显像假阳性：甲状腺疾病（甲状腺腺瘤、甲状腺癌和结节性甲状腺肿等）等假阴性：包括甲状旁腺病变过小，增生，囊变或代谢过快及异位,定位诊断,甲状旁腺超声声像图表现：甲状旁腺腺瘤：多为椭圆形，边界清晰，内部多为均匀低回声，可有囊性变，流显像瘤体内部血供丰富甲状旁腺增生：常多发，增生较腺瘤相对小甲状旁腺癌：肿瘤体积大，多超过2cm，分叶状，低回声，内部回声不均，可有囊性变、钙化。侵犯周围血管是其特异性表现,超声引导甲状旁腺病灶穿刺液PTH测定确定病灶是否为甲状旁腺来源术前影像学定位诊断不清的病灶PHPT复发需再次手术的病灶,定位诊断,CT及MR（不首选推荐）薄层增强CT和MR影像有助于检出较小病灶不作为甲状旁腺病变的首选影像学检查方法判断位置、与周围的关系及病变的形态,定位诊断,诊断,高钙相关,骨病相关,精神相关,消化系相关,PTHT,鉴别诊断,PHPT与其它类型甲旁亢的鉴别,恶性肿瘤体液性高钙血症 (HHM:Humoral Hypercalcemia of Malignancy),HHM与PHPT,J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1603.,PHPT：原发性甲状旁腺功能亢进症,PHPT的治疗,手术治疗,药物治疗,手术指证,手术切除病变的甲状旁腺组织为首选,有症状的PHPT的患者无症状的PHPT的患者合并以下任一情况：高钙血症，血钙高于正常上限0.25mmol/L(1mg/dL)肾脏损害，肌酐清除率低于60ml/min任何部位骨密度值低于峰值骨量2.5个标准差（T值-2.5），和或出现脆性骨折年龄小于50岁患者不能接受常规随访无手术禁忌症，病变定位明确者,手术指证：,长期随访和监测,术后监测和随访：病变甲状旁腺成功切除后，血钙及PTH在术后短期内降至正常，甚至出现低钙血症术后定期复查的时间为36个月，病情稳定者可逐渐延长至每年1次随访观察的内容包括症状、体征、血钙、血磷、骨转换指标、PTH、肌酐、尿钙和骨密度等,PHPT的治疗,手术治疗,药物治疗,高钙危象的诊断和处理,当血钙大于3.5mmol/L时，无论有无临床症状，均需立即采取有效措施降低血钙治疗原则包括扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收等,扩容、促尿钙排泄。老年病人及心肾功能不全者慎重细胞外液容量补足后可使用呋塞米（速尿） 速尿应用剂量为20-40mg静脉注射；噻嗪类利尿药绝对禁忌应用抑制骨吸收药物双膦酸盐降钙素其它：低钙或无钙透析液进行腹透或血透、应尽早活动。,药物治疗,对象：不能手术或不接受手术的患者目的：控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症一般措施：应适当多饮水，避免高钙饮食尽量避免使用锂剂、噻嗪类利尿剂主要药物：双膦酸盐雌激素替代治疗（HRT）选择性雌激素受体调节剂（SERM）拟钙化合物,双膦酸盐：效果：使骨密度增加，但改善程度弱于接受手术治疗药物：常用药物有阿仑膦酸钠，70mg，每周一次 或双膦酸盐静脉制剂,药物治疗,雌激素对象：无雌激素禁忌症的绝经后PHPT患者效果：可提高骨密度，不升高血钙浓度常用药物：结合雌激素，雌二醇,药物治疗,选择性雌激素受体调节剂：对象：治疗绝经后伴有骨质疏松症者效果：仅有短期（8w）降低血钙的证据药物：雷洛昔芬60 mg qd,药物治疗,拟钙化合物：是目前应用的一种拟钙化合物对象：而高钙血症的症状明显或血钙明显升高者效果：1周内血钙降低，但对骨密度无显著影响药物：西那卡塞（Cinacalcet） 30mg BID,药物治疗,术后低钙血症和HBS,低钙血症骨饥饿综合征（Hungry bone syndrome，HBS）多见于术前骨骼受累严重者，术后随着钙、磷大量沉积于骨组织，出现低钙血症、低磷血症，导致手足搐搦，甚者危及生命,当能够吞咽时，及时口服补充元素钙24g/日如口服困难或症状较重者应积极给予静脉补钙10%葡萄糖酸钙10ml20ml缓慢静脉注射缓解症状10葡萄糖酸钙100ml稀释于生理盐水或葡萄糖液500-1000ml内静脉输液骨化三醇 0.5-4.0g/日,术后低钙血症的治疗,预 后,手术切除病变的甲状旁腺后高钙血症及高PTH血症即被纠正术后1-2周骨痛开始减轻，6-12个月明显改善术前活动受限者多数可于术后1-2年可以正常活动并恢复工作骨密度在术后显著增加，以在术后第一年内增加最为明显泌尿系统结石的发生率可减少90,PHPT的特殊问题,正常血钙原发性甲旁亢无症状甲旁亢家族性/综合征性PHPT甲旁亢合并骨软化,PHPT的特殊问题,正常血钙原发性甲旁亢无症状甲旁亢家族性/综合征性PHPT甲旁亢合并骨软化,血钙正常的原发性甲旁亢Normocalcemic primary hyperparathyroidism与血钙正常的甲旁亢 Normocalcemic hyperparathyroidism,明确定义：,血钙正常的甲旁亢包括：Normocalcemic hyperparathyroidism:,Normocalcemic primary hyperparathyroidism （NPHPT) 血钙正常的原发性甲旁亢原发性甲旁亢伴VitD 缺乏 VitD 缺乏导致继发性甲旁亢,Differential diagnosis of normocalcemic hyperparathyroidism,鉴 别 点,原发性甲旁亢临床表型clinical phenotype,Classical primary hyperparathyroidismAsymptomatic primary hyperparathyroidismNormocalcemic primary hyperparathyroidism a forme fruste of the disease.,Arq Bras Endocrinol Metabvol.54no.2So PauloMar.2010 John P. Bilezikian; Shonni J. Silverberg,A New Clinical Presentation of Primary Hyperparathyroidism,Normocalcemic primary hyperparathyroidism(“Form Fruste” of an old disease)Silverberg SJ, Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab 88:2003,血钙正常的原发性甲旁亢定义,血总钙、游离钙均正常 （除外间歇性高血钙及单纯游离钙正常的情况）除外其他导致PTH升高的原因可致骨量丢失、骨折、肾结石、肾钙化,正常血钙原发性甲旁亢,正常血钙PHPT（Normocalcemic primary hyperparathyroidism，NPHPT）在PHPT中不足10%NPHPT患者的血钙水平正常，血清PTH水平升高，没有继发性甲旁亢的依据将NPHPT视为PHPT的早期阶段，而不是无症状甲旁亢诊断NPHPT的标准：患者白蛋白校正的总血钙或离子钙需一直正常必须排除引起继发性甲状旁腺功能亢进症的原因：VitD不足和肾功能减退。患者的血清25OHD水平需持续30ng/ml，eGFR 高于60ml/min还需排除其他可能造成血清PTH升高的用药和疾病： 如应用噻嗪类和锂制剂、高尿钙和与钙吸收不良有关的胃肠道疾病等,PHPT的特殊问题,正常血钙原发性甲旁亢无症状甲旁亢家族性/综合征性PHPT甲旁亢合并骨软化,无症状甲旁亢,血清甲状旁腺激素升高，但血钙仅轻微升高，往往不超过正常上限的1mg/dl（0.25mmol/l）无高血钙和甲状旁腺激素过多相关的经典症状和体征无症状PHPT已经成为欧美国家PHPT的主要形式，约占80%。目前我国构成比逐渐增加，部分地区甚至达到一半左右无症状PHPT并非代表患者完全没有靶器官受损，可出现某些部位骨密度下降，骨密度在手术切除病灶后也能升高,无症状型原发性甲状旁腺功能亢进症临床特点分析,1958年2006年5月在北京协和医院散发性PHPT患者278例, 其中18例诊断为aPHPT,(1)一般情况及生化指标: aPHPT组年龄(54.218.8岁)大于cPHPT组(41.115.1岁) aPHPT组及cPHPT组术前血AKP中位数分别为96.0(79.3-335.8)IU/L和467.5(197.0-1121.7)IU/L(2)骨密度:aPHPT组(n8)L2-4 BMD的T值、Z值分别为-1.351.78和-0.741.28,cPHPT组(n89)L2-4 BMD的T值、Z值分别为-2.741.48和-1.971.68,均有显著性差异(P0.014,0.047).(3)手术结果:aPHPT组中11例(61.1%)为腺瘤,7例(38.9%)为增生,均为良性病变; aPHPT组和cPHPT组肿瘤直径分别为2.241.12cm和2.821.20cm,P0.050结论 无症状型PHPT患者诊断年龄较大,术前血AKP水平升高、腰椎骨密度降低不如经典HPT明显,病变甲状旁腺直径较小,病理类型均为良性且增生比例较高.无症状PHPT患者中大部分存在骨量减少甚至骨质疏松,但需要更大的样本量进一步研究.,王鸥 et al 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2010,3(1),中国无症状甲旁亢的变化趋势,Zhao et al J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(2):721728,Zhao et al J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(2):721728,中国无症状甲旁亢的变化趋势,PHPT的特殊问题,正常血钙原发性甲旁亢无症状甲旁亢家族性/综合征性PHPT甲旁亢合并骨软化,家族性/综合征性PHPT familial/syndromic PHPT, fPHPT/synPHPT,家族性/综合征性PHPT,MEN,占fPHPT的70%,（20-30%）,（90%）,Thakker, R.V. Molecular and Cellular Endocrinology (2013), /10.1016/j.mce.2013.08.002,MEN4,家族性或遗传综合征性甲旁亢,MEN相关PHPTMEN为家族性PHPT中最为常见的类型，其中MEN-1型者约70%MEN-1型中90%以上发现PHPT，其他常累及胃肠胰腺及垂体前叶MEN-2A型中约20-30%发生PHPT，其他常见病变为甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤特点：累及多个甲状旁腺较为常见临床症状相对隐匿、程度较轻发病年龄较早 处理：常采用3个或全部腺体切除加或不加自体移植，并需长期随访,家族性/综合征性PHPT familial/syndromic PHPT, fPHPT/synPHPT,CaSR相关的fPHPT,家族性或遗传综合征性甲旁亢,FHH1/NSHPT/NHPT及ADMH FHH1：为常染色体显性遗传，由CaSR基因的杂合失活性突变引起持续终生的无症状性轻度高钙血症为特征，伴有轻度的高镁血症，血PTH水平可正常或轻度增高尿钙排量相对较低（钙清除率CaCl肌酐清除率CrCl比值0.01）应避免不必要的甲状旁腺切除手术FHH2及FHH3临床表现与FHH1类似，但由不同的致病基因引起,NSHPT：由CaSR基因的纯合失活性突变引起表现为危及生命的新生儿严重高钙血症、骨骼脱钙、低肌张力、便秘及呼吸窘迫等死亡率超过25%血钙及PTH水平显著升高尿钙水平位于高血钙不相当的正常或偏低范围甲状旁腺增生严重者体积可比正常增大10-20倍出生的头1-2个月切除全部甲状旁腺ADMH：极为罕见高钙血症、低尿钙伴高PTH血症及高镁血症同时合并肾结石,家族性或遗传综合征性甲旁亢,家族性/综合征性PHPT familial/syndromic PHPT, fPHPT/synPHPT,HPT-JT,CDC73/HPRT2基因突变引起，抑癌基因编码531aa的蛋白Parafibromin：RNA聚合酶II辅助因子蛋白复合物（PAF complex）的一个亚单位参与转录起始及延伸，抑制细胞增殖临床表现：三个器官的新生物（neoplastic）或囊性病变甲状旁腺：腺癌或不典型腺瘤风险