肝胆生化

,第十二章 肝胆生化,2,教学内容,上海中医药大学生化教研室制作,学习目的,上海中医药大学生化教研室制作,3,通过学习肝脏在物质代谢方面的特殊作用，及胆汁酸、胆色素代谢和生物转化作用等相关理论知识，进一步理解肝脏病变时容易出现的一系列相关疾病或症状，为后续其他相关医学课程的学习奠定基础，也为临床制定个体化的护理方案提供理论依据。,肝脏的双重输入输出系统,4,物质代谢的中枢器官,丰富的肝血窦细胞器酶,上海中医药大学生化教研室制作,肝是人体最大的实质性器官；一般重约12001600g肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）,7,第一节 肝脏在物质代谢中的特殊作用,上海中医药大学生化教研室制作,一、在糖代谢中的作用,8,饱食时：肝糖原的合成空腹时：肝糖原的分解饥饿时：糖异生,维持血糖浓度相对恒定,空腹时易出现低血糖糖耐量降低,正常功能,肝功能受损：易出现,上海中医药大学生化教研室制作,二、在脂类代谢中的作用,9,胆汁酸生成LCAT合成脂肪酸合成/分解/改造酮体生成磷脂/VLDL/HDL合成,肝功能受损：易出现,正常功能,厌油腻、脂肪泄血浆胆固醇酯下降Vit.A/D/E/K等缺乏脂肪肝动脉粥样硬化,上海中医药大学生化教研室制作,三、在蛋白质代谢中作用,10,正常功能,肝功能受损：易出现,合成清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原等A/G=1.52.5,氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基、尿素合成,胺类的氧化,水肿、腹水A/G比值下降易出血、凝血时间延长肝性脑病血清ALT、AST升高,上海中医药大学生化教研室制作,四、在维生素代谢中的作用,11,正常功能,肝功能受损：易出现,脂溶性维生素的吸收、储存,维生素的转化（辅酶的形成）、活化,夜盲症佝偻病骨软化症出血倾向,上海中医药大学生化教研室制作,五、在激素代谢中的作用,12,正常功能,肝功能受损：易出现,激素的灭活,雌激素醛固酮抗利尿激素胰岛素,肝掌、蜘蛛痣、男性乳房肿大,水肿、腹水,低血糖,上海中医药大学生化教研室制作,13,第二节 胆汁酸代谢,上海中医药大学生化教研室制作,成分：水、胆汁酸盐、胆固醇、胆色素、无机盐,一、胆汁,14,肝胆汁肝脏合成金黄色,胆囊胆汁（浓缩、暗褐色）,十二指肠,1.促进脂类的消化吸收,2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态,上海中医药大学生化教研室制作,两种胆汁的百分组成和部分性质,二、胆汁酸的种类,16,上海中医药大学生化教研室制作,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,三、胆汁酸的代谢与功能,19,胆固醇（原料）,7-羟化酶,7-羟胆固醇,胆酸、鹅脱氧胆酸,甘氨酸、牛磺酸,甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,水解,胆酸,鹅脱氧胆酸,7-脱氧,脱氧胆酸,石胆酸,反馈抑制,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肝脏,肠道,上海中医药大学生化教研室制作,胆汁酸的肠肝循环,20,意义：使有限的胆汁酸（35g）反复利用（循环612次/天），满足脂类消化吸收,上海中医药大学生化教研室制作,胆汁酸的生理功能,（一）促进脂类的消化与吸收（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。治疗胆固醇结石,22,第三节 胆色素代谢,上海中医药大学生化教研室制作,一、胆色素的正常代谢,23,代谢,胆绿素,胆红素,胆素原,胆素,上海中医药大学生化教研室制作,（一）胆红素的生成,24,血红素加氧酶,COFe3+,NADPH+H+,衰老红细胞,NADP+,血红素,胆绿素,胆红素,血红蛋白,珠蛋白,胆绿素还原酶,单核吞噬细胞,上海中医药大学生化教研室制作,胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环(biliverdin reductase cycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。,胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,游离胆红素的结构,26,疏水亲脂性对组织细胞有毒性,上海中医药大学生化教研室制作,（二）胆红素在血液中的运输,27,竞争性结合,上海中医药大学生化教研室制作,（三）胆红素在肝内的代谢,28,糖皮质激素,减少对组织细胞的毒性,上海中医药大学生化教研室制作,（四）胆红素在肝外（肠道）代谢,29,肠道：,结合胆红素,肠菌,水解、还原,胆素原,大部分,血液,少量,肾,胆素（尿）,如胆素原生成受阻，尿液与粪便的颜色有何变化？,胆素（粪便）（黄褐色）,大部分随粪便排出,肝,小部分经门静脉,上海中医药大学生化教研室制作,30,未结合胆红素,结合胆红素,胆道,尿中胆素,粪中胆素,门静脉,80%90%,胆色素正常代谢小结,上海中医药大学生化教研室制作,二、血清胆红素与黄疸,31,（一）血清胆红素的种类与性质,上海中医药大学生化教研室制作,（二）黄疸类型与胆色素变化特征,32,正常血清胆红素,3.417.1mol/L（0.21mg/dl）4/5为游离胆红素,黄疸,高胆红素血症,使组织黄染,显性黄疸、隐性黄疸,1.溶血性黄疸2.肝细胞性黄疸3.阻塞性黄疸,上海中医药大学生化教研室制作,1.溶血性黄疸,33,恶性疟疾、输血不当及使用某些药物，使红细胞大量破坏,血液,粪便,尿液,未结合胆红素,粪便颜色加深,尿胆素原尿胆素尿胆红素阴性,上海中医药大学生化教研室制作,2.肝细胞性黄疸,34,肝炎、肝硬化及肝肿瘤等原因致肝细胞受损或坏死，造成肝对胆红素的摄取、转化及排泄能力均下降,血液,粪便,尿液,未结合胆红素,粪便颜色变浅,初期: 尿胆素(原)后期: 尿胆素(原)尿胆红素阳性,结合胆红素,上海中医药大学生化教研室制作,3.阻塞性黄疸,35,胆结石、肿瘤压迫胆管及胆道蛔虫等原因使胆管阻塞或肿胀破裂,血液,粪便,尿液,结合胆红素,粪便颜色变浅或呈陶土色,尿胆素原尿胆素尿胆红素阳性,上海中医药大学生化教研室制作,36,三类黄疸的起因及血、粪和尿中胆色素变化,上海中医药大学生化教研室制作,37,第四节 生物转化作用,上海中医药大学生化教研室制作,一、生物转化概述,38,非营养性物质,化学转变,肝脏,改变极性或水溶性,易随胆汁或尿液排出,药物毒物异物,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。,非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。,非营养物质,生物转化的对象,肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的主要场所,生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,二、主要反应类型,42,上海中医药大学生化教研室制作,1.氧化反应,43,单胺氧化酶系,醇脱氢酶系,加单氧酶系,上海中医药大学生化教研室制作,加单氧化酶系,44,ROH,肝细胞微粒体,羟化酶混合功能氧化酶药酶,药物毒物,RH,O2 + NADPH + H+,NADP+ + H2O,极性增加,上海中医药大学生化教研室制作,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。,单胺氧化酶系,46,RCH2NH2,RCHO,H2O+O2,NH3+H2O2,单胺氧化酶,肝细胞线粒体,上海中医药大学生化教研室制作,醇、醛脱氢酶类,47,肝细胞胞质及线粒体,CH3CH2OH,CH3CHO,CH3COOH,醇脱氢酶（ADH）,醛脱氢酶（ALDH）,乙醇 乙醛 乙酸,大量酗酒,脂肪肝、酸中毒、痛风、药物代谢降低？,上海中医药大学生化教研室制作,2. 还原反应,48,肝细胞微粒体,对氨基苯磺酰胺,百浪多息,硝基还原酶偶氮还原酶,H,上海中医药大学生化教研室制作,3.水解反应,49,肝细胞的胞质和微粒体,乙酰水杨酸,水杨酸,羟基水杨酸,水杨酸,水解,氧化,结合反应,排出体外,上海中医药大学生化教研室制作,4.结合反应,50,许多非营养性物质,极性改变不大,进一步增加极性，排出体外,上海中医药大学生化教研室制作,4.结合反应,51,供结合的物质,活化形式,葡萄糖醛酸（GA） UDPGA硫酸 PAPS谷胱甘肽 GSH乙酰基 乙酰CoA氨基酸 甘氨酸甲基 SAM,上海中医药大学生化教研室制作,52,上海中医药大学生化教研室制作,三、生物转化的特点,53,连续性,多样性,解毒与致毒双重性,上海中医药大学生化教研室制作,生物转化反应的特点,转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。,四、影响生物转化的因素,55,性别年龄,药物,肝脏疾病,上海中医药大学生化教研室制作,56,第五节 肝功能试验及其意义,上海中医药大学生化教研室制作,57,蛋白质,判断肝脏蛋白质代谢：总蛋白、清蛋白（）、球蛋白（G）及/G比值等,清蛋白含量下降，球蛋白含量升高，/G比值下降甚至倒置时，可以帮助诊断慢性肝炎和肝硬化。,上海中医药大学生化教研室制作,58,ALT,LDH,MO,ALP,LCAT,r-GT,PT,血清酶,急性肝炎,肝脏疾病恶性肿瘤,肝脏疾病,骨及肝脏疾病,肝胆疾病时,肝硬化、肝癌,慢性肝炎肝硬化,上海中医药大学生化教研室制作,59,胆色素、排泄,各类黄疸的鉴别诊断：血清胆红素、尿三胆,肝脏排泄功能：,溴磺酚酞排泄试验靛青绿排泄试验,上海中医药大学生化教研室制作,60,免疫学试验,乙肝表面抗原（ HBsAg）表面抗体（HBsAb）e抗原（HBeAg）e抗体（HBeAb）核心抗体（HBcAb）,上海中医药大学生化教研室制作,目前公认的肝炎病毒至少有5种甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）,细菌性肝脓肿,感染途径胆道肝动脉门静脉致病菌大肠杆菌、金葡菌、厌氧链球菌,临床表现,寒战、高热肝区疼痛、肝肿大消化道症状实验室检查：白细胞计数增加，核左移B超：首选CT:与肝癌作鉴别诊断X线胸腹部检查脓肿破溃：膈下、右胸腔、心包、腹膜炎、上消化道出血,原发性肝癌居中国内陆癌症相关死亡原因第二位。近年来肝癌的早期筛查诊断较大提高了肝癌的手术切除率，改善了总体预后。然而迄今仍有不少误诊漏诊。因此对于筛查中发现肝占位病变及时作出正确诊断十分重要。,原发性肝癌,原发性肝癌分类,病理形态分类: 巨块型:直径5cm 结节型:直径5cm,单个或多个 弥漫型:结节小,弥漫分布现在新的分类: 微小肝癌：直径2cm 小肝癌:直径 2cm ,5cm 大肝癌:直径 5cm ,10cm 巨大肝癌:直径10cm,原发性肝癌的临床表现,肝区疼痛消化道症状、全身表现肝肿大,原发性肝癌的诊断,1.血清AFP400g/L排除妊娠,活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤和转移性肝癌,影像学检查提示肝癌特征性占位性病变。2. AFP400/L,但影像学检查提示有肝癌特征性占位性病变;或其它酶学或肝癌标志物，如异常凝血酶原、-谷氨酰转肽酶II、AFP 异质体、岩藻糖苷酶等两种以上高于正常，影像学检查有肝实质特征性占位病变者。,原发性肝癌诊断,B 超CT磁共振成像（MRI）选择性动脉造影肝穿刺活检术,转移性肝癌,身体其他部位的肿瘤转移到肝，并在肝内继续生长、发展及其组织学特征与原发肿瘤相同。 常常发生肝转移的癌肿有结肠癌、胆囊癌、肝外胆管癌、胰腺癌和胃癌等。,转移性肝癌,癌转移到肝的途径有：经门静脉转移，如消化道及盆腔肿瘤。经肝动脉转移，如肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等。经淋巴回流转移，如胆囊癌。直接蔓延，如胃癌、胆囊癌。,肝血管瘤临床表现,早期无症状增大后：肝