郁琦2009反复流产治疗进展

反复流产治疗进展反复流产治疗进展（ Repeated Pregnancy Loss, RPL）郁琦郁琦 甄璟然甄璟然妇产科妇产科反复流产反复流产一次自发流产：一次自发流产： 76% 会在下一次的妊娠会在下一次的妊娠中足月妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠的机会降至两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%三次流产：足月妊娠的机会为三次流产：足月妊娠的机会为 65%四次自发性流产：四次自发性流产： 60% 的机会足月妊娠的机会足月妊娠反复流产的病因病因病因 明确者（明确者（ 50-60% ）u遗传性遗传性u解剖性解剖性u内分泌内分泌 性性u感染感染 性性u体液体液 抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）病因病因 不明者（不明者（ 40-50% ）u免疫免疫 抑制不足抑制不足u母体母体 免疫反应免疫反应Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.夫妇染色体异常夫妇染色体异常文献：文献： 14% 0.8% ，染色体异常比一般，染色体异常比一般人群高出人群高出 10倍多倍多太原地区太原地区 1400例习惯性流产夫妇中，染例习惯性流产夫妇中，染色体异常色体异常 73例，占例，占 5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性色体异常男性显著高于女性曹缵孙曹缵孙 ,等主编等主编 1妇产科综合征妇产科综合征 1第第 1版版 1北京北京 :人民卫生出版社人民卫生出版社 ,2003;310344.张月莲，等张月莲，等 . 太原地区太原地区 1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究 . 中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志 . 2005； 13 （ 9） 38-39胚胎染色体异常胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型出异常核型 130例，检出率例，检出率 41.4%29例例 RPL病史的夫妇共病史的夫妇共 38次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，14例（例（ 36.8）染色体异常）染色体异常北京协和医院北京协和医院 IVF/ICSI后流产后流产 绒毛染色体检查绒毛染色体检查共共 47例例u培养失败：培养失败： 8例例u正常：正常： 23例例u异常：异常： 16例，例， 39%余世瑢，等余世瑢，等 . 314例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析 . 中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志 . 2000， 8:48-51唐振华唐振华 , 等等 . 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析 , 实用妇产科杂志实用妇产科杂志 198;5:265-6 内分泌及代谢异常内分泌及代谢异常 黄体功能不全黄体功能不全 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征u高浓度的高浓度的 LH导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症高催乳素血症 u直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常糖尿病及甲状腺功能异常 ?叶酸、叶酸、 B组维生素和同型半胱胺酸组维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（ homocysteine, Hcy）人类细）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、叶酸、 VitB6及及 VitB12参与参与 Hcy的生物转换的生物转换u 维生素维生素 B12是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶u 叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体u 缺乏可导致缺乏可导致 MTHFR及及 CBS活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了氨再生成，造成了 Hcy的蓄积的蓄积 高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸 内皮毒性作用内皮毒性作用u自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基u一氧化氮合成酶受到抑制一氧化氮合成酶受到抑制u内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点u改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡 刺激血管平滑肌细胞增生刺激血管平滑肌细胞增生 致血栓作用致血栓作用u促进血栓调节因子的表达促进血栓调节因子的表达u激活蛋白激活蛋白 C和凝血因子和凝血因子 、 u血小板内前列腺素合成增加，促进血小板粘附和聚集血小板内前列腺素合成增加，促进血小板粘附和聚集 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱脂肪、糖、蛋白代谢紊乱治疗治疗补充叶酸和维生素：研究发现即使叶酸补充叶酸和维生素：研究发现即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进也可促进 Hcy代谢代谢限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量蛋白摄入量妊娠 期淋巴细胞表面上的 P-受体Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+P PP PPIBF+(34 kDa蛋白质 )滋养层滋养层封闭因子的作用Th1 : T辅助细胞 1型NK : 自然杀伤细胞非对称抗体非对称抗体Th1向向 Th2转化转化 抑制抑制 NK 细胞细胞抗心磷脂抗体（抗心磷脂抗体（ antiphosfolipid abtibosy, APA）50% 60% 的的 RPL可能与免疫功能异常有关可能与免疫功能异常有关u抗磷脂抗体抗磷脂抗体u抗细胞核抗体抗细胞核抗体u甲状腺抗体甲状腺抗体抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征 (antiphosphlipidsyndrome, APS)：指抗磷脂抗体（：指抗磷脂抗体（ APA）阳性并伴有血栓）阳性并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象形成或病理妊娠的一组临床征象APA升高的危害升高的危害 凝血凝血u 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集，促进血管收缩及血小板聚集u 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化u 与与 2GP-1的结合抑制了的结合抑制了 2GP-1的抗凝血活性的抗凝血活性 直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长u 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘 -HCG合成和分泌合成和分泌减少减少u 抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖u 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸 RPL中中 APA阳性率为阳性率为 14.29% ，其中，其中 2次流产者为次流产者为 12.73% ，而，而 3次次以上流产者为以上流产者为 15.18% ，而正常妇女，而正常妇女 ACA检出率为检出率为 6.73肖云山，林其德肖云山，林其德 . 自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、病机、 诊断和治疗诊断和治疗 . 实用妇产科杂志，实用妇产科杂志， 2005,21:72-74RPL的免疫学检查和干预的评价的免疫学检查和干预的评价检测检测 治治 疗疗被被 证实证实 的的 狼狼 疮疮 抗凝抗凝 对对 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 综综 合症抗凝治合症抗凝治 疗疗抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（ IgG或或 IgM）有潜在前景但研有潜在前景但研究不充分的究不充分的抗磷脂抗磷脂 酰丝酰丝 氨酸水平氨酸水平 补补 充孕充孕 酮酮NK细细 胞胞 检测检测 给给 少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白抗抗-2- 糖蛋白糖蛋白 1水平水平 强强 的松的松误导误导 的、无效的、无效的或潜在有害的的或潜在有害的使用使用 过过 多的抗体多的抗体 组组 合合抗父系抗父系 细细 胞毒抗体胞毒抗体 白白 细细 胞注射治胞注射治 疗疗混合淋巴混合淋巴细细 胞培养活性胞培养活性 实验实验白白 细细 胞抗体胞抗体 检测检测父系父系 HLA配型配型外周外周 Th1/Th2细细 胞因子胞因子 谱谱抗核抗体抗核抗体 检测检测RPL临床检测项目临床检测项目 绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素 遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体 感染因素：感染因素： TORCH、 TB相关检查相关检查 内分泌代谢因素内分泌代谢因素u月经月经 2 4天：天： FSH、 LH、 PRL、 E2、 Tu黄体中期：（黄体中期：（ E2、 P） 3次次u甲状腺功能甲状腺功能u空腹和餐后空腹和餐后 2小时血糖小时血糖u血叶酸、血叶酸、 VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸 解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影 免疫因素免疫因素u抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体u狼疮抗凝物狼疮抗凝物u血型、血型、 Rh因子因子原因不明的原因不明的 RPL 严格排除已知病因严格排除已知病因50% 以上原因不明以上原因不明目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关u 胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞 HLA-G、 HLA-C和和 HLA-E抗原抗原的表达的表达u 蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等u 封闭抗体封闭抗体目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标指标抗凝治疗抗凝治疗针对针对 APA（）（）方法方法u阿司匹林阿司匹林u肝素肝素抗凝治疗方法抗凝治疗方法肝素肝素 25mg 100mg/日或低分子肝素日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日皮下注射，每日 2次次治疗治疗 3个月，孕后持续用药至危险期之后个月，孕后持续用药至危险期之后或孕或孕 3个月，使用肝素时需监测凝血指标个月，使用肝素时需监测凝血指标安全性安全性u阿司匹林阿司匹林 100mg/日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致畸作用畸作用u不会造成出血倾向不会造成出血倾向免疫抑制剂免疫抑制剂泼尼松泼尼松u国内常用剂量：国内常用剂量： 2.5mg 10mg/日日u国外常用剂量：国外常用剂量： 20mg 30mg /日日疗程疗程u孕前孕前 3个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始u过危险期或孕过危险期或孕 3个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续使用使用u疗效尚不能确定疗效尚不能确定糖皮质激素糖皮质激素202名反复流产患者名反复流产患者随机分为阿司匹林组随机分为阿司匹林组和泼尼松组和泼尼松组 有各种抗体问题有各种抗体问题u抗核抗体抗核抗体u抗抗 DNA抗体抗体u抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体u抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体u狼疮抗凝物狼疮抗凝物usage rate of live birth prednisone 0.5 to 0.8 mg per kilogram of body weight per day66%aspirin 100 mg per day 56%(P0.05)Regan, L, Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000 尽管糖皮质激素有抗炎和尽管糖皮质激素有抗炎和免疫抑制的作用，免疫抑制的作用，但在预防反复流产方面，但在预防反复流产方面，尚未见到明确的作用尚未见到明确的作用免疫治疗免疫治疗同种免疫型同种免疫型自身免疫型自身免疫型特殊类型特殊类型主动免疫治疗主动免疫治疗免疫原采用丈夫或健康无关第三个体淋免疫原采用丈夫或健康无关第三个体淋巴细胞巴细胞每疗程包括每疗程包括 2次，每次免疫剂量为次，每次免疫剂量为 20106 30106个淋巴细胞，每次免疫间隔时个淋巴细胞，每次免疫间隔时间间 3周周孕前及孕后各一疗程孕前及孕后各一疗程免疫治疗的系统分析免疫治疗的系统分析20项高质量临床研究的系统分析显示，与对项高质量临床研究的系统分析显示，与对照组相比行免疫治疗组的活产率无明显提高照组相比行免疫治疗组的活产率无明显提高Porter, TF. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2006免疫治免疫治 疗类疗类 型型 OR and 95% CI 研究数目研究数目 参加人数参加人数男方淋巴男方淋巴 细细 胞免疫胞免疫 OR 1.2395% CI 0.89-1.7012 641第三方淋巴第三方淋巴 细细 胞免疫胞免疫 OR 1.3995% CI 0.68-2.823 156滋养滋养 层层 膜滴注免疫球蛋白膜滴注免疫球蛋白 OR 0.4095% CI 0.11-1.451 37静脉内滴注免疫球蛋白静脉内滴注免疫球蛋白 OR 0.9895% CI 0.61-1.588 3033项项 RCT研究和研究和 2项队列研究，关于免疫项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较治疗与对照组的比较 特别针对特别针对 IVF后流产的患者后流产的患者参加者共参加者共 373名名 静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治 疗疗对对 照照 组组 相比活相比活 产产 率明率明 显显 提高提高Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006免疫治疗的系统分析免疫治疗的系统分析 各研究间差异大各研究间差异大u免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同u治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）u剂量不同剂量不同u患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同 有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗 国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究u研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查u大多采用联合治疗大多采用联合治疗免疫治疗相关研究的问题免疫治疗相关研究的问题因此，免疫治疗的因此，免疫治疗的确切