阿诺新的应用

阿诺新临床应用复旦大学肿瘤医院胡夕春,阿诺新是那一类药物?,芳香化酶抑制剂分类,非甾体类抑制剂 第一代是氨鲁米特，第二代是法屈唑，第三代是阿那曲唑（Anastrozole）和来曲唑（Letrozole）。甾体类抑制剂 第一代是睾内酯，第二代是福美斯坦（Formestane），第三代是依西美坦（Exemestane）。,阿诺新作用机制,肿瘤组织中芳香化酶表达,肿瘤实质间质脂肪细胞,少量的雄激素，是由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产生。适量的雄激素配合雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，女子雄激素过多时，可引起男性化与多毛症。,芳香化酶抑制剂,Adrenal Hormones,Cortisol 皮质醇,雄烯二酮,Aldosterone 皮质醛酮,雌二醇,睾酮 Testosterone,雌酮 Estrone,抗芳香化酶药物的不同作用机制,甾体类 (依西美坦)与芳香化酶作用底物的连接位点结合 （不可逆结合）,非甾体类 (阿那曲唑, 来曲唑) 与芳香化酶的亚铁血红素部分结合 （可逆性结合）,Brueggemeier. Breast Cancer Res Treat. 1994;30:31-42; Miller. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:187-95; Brodie et al. Steroids. 1981;38:693-702; Harada et al. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:211-8.,两类药物对雌激素抑制程度近似无完全的交叉耐药,抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞,氨鲁米特,阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,M,nM,200,150,100,50,0,10,1,0.1,100,10,1,10,1,100,10,1,nM,芳香化酶活性 E1 (dpm),芳香化酶抑制剂,芳香化酶灭活剂,100,抗芳香化酶制剂浓度,抗芳香化酶制剂抑制, % 福美司坦, 肌注85/92*氨鲁米特91 来曲唑98/99*阿那曲唑97/98*依西美坦 98*不同剂量的抑制效应,体内芳香化酶的抑制作用,依西美坦药代动力学和应用剂量,吸收快，大约两小时达峰浓度8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天半衰期约24小时，可以每天一次服药广泛多系统代谢代谢物存在于大、小便25mg/d; 该剂量达到最大雌激素抑制效应肝、肾功能不全者不需调整剂量,适应症,经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。 用法用量 25 mg qd，宜饭后服用。,适应症的扩大,转移性乳腺癌 一线治疗比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果早期原发性乳腺癌辅助治疗 IES 031研究绝经后乳癌,2-3 年三苯氧胺（TAM）辅助治疗后,序贯依西美坦治疗的随机分组研究,比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果 EORTC 10951EORTC 乳腺组依西美坦研究组 NCIC临床试验组 2004 . ASCO . 新奥尔良,依西美坦 . 三苯氧胺EORTC 10951,L. Beex, Nijmegen D. Cameron, Edinburgh T. Cufer, LjubljanaL. Dirix, Wilrijk,M. Nooij, LeidenR. Paridaens, Leuven (*)M. Piccart, Brussels K. Roozendaal, Amsterdam,25个国家的81个单位参加，主要负责人如下,EORTC 资料中心人员,P. Therasse (内科医生), J. Bogaerts (统计专家),L. Baila (内科专家), I. Van Hoorebeeck & M. De Vos (资料管理员),(*) 研究协调员,EORTC 10951 入组标准,绝经后转移性乳腺癌患者 ; 肿瘤病灶可测量; ER 和/或 PR 阳性或不明 ; 若受体不明, 辅助治疗结束后无病间期 2年； 若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过6个月； 出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受过1个方案的化疗； WHO 体质状态 0 - 2 ; 血液系、肝脏、肾脏功能正常 ;,EORTC 10951- 研究设计,依西美坦（EXE） 25 mg daily 随机分组 服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡 三苯氧胺（TAM）20 mg daily 分层分析: 研究单位既往是否接受过辅助性三苯氧胺治疗,既往是否接受过化疗,转移的主要部位 (仅为内脏,或骨，骨和软组织，或仅软组织转移 ）,EORTC 10951试验终点及 统计学预期检测目标,主要终点指标: 无进展生存期 (PFS)次要终点指标：安全性和总生存期预期要达到的PFS目标: 危险比为 0.71三苯氧胺的中位 PFS 为 7.1 个月；依西美坦的中位 PFS 为 10.0 个月；= 0.05; = 0.2 (two-sided)预期失败病例数/入组病例数为272 /342 (*)(*) 假若中途退组率10%,EORTC 10951入组病例 可评价病例 随诊情况,从 10/1996 到 12/2002 共 382 例患者入组；11 例因资料质量原因未进行分析，共 371 例作为ITT人群完成所有分析14 例剔除出组，其中三苯氧胺组5例, 依西美坦组 9 例8 例无可测量的双径病灶；4 例转移性病灶证明资料不确定； 1 例ER （-）；1 例入组前已开始三苯氧胺治疗； 中位随诊期 29 个月； 到 2004 年 5 月，肿瘤进展或患者死亡病例情况如下： 371 例患者中，319 (86%) 肿瘤进展 ；163 例 (44%) 死亡；,EORTC 10951 病人特征 (1),依西美坦 (182例) 三苯氧胺组 (189例)中位年龄，岁（范围）63 (3786)62 (3787)中位无病间期, 月 (范围) 46 (0378)47 (0491)WHO 体质状况 0 / 1 / 2 (%) 46 / 43 / 1042 / 44 / 13ER & PR 状态+/+ 57% 56%+/- or - /+ 27% 32%? (一项或两项) 15% 11%,依西美坦 (182例) 三苯氧胺组 (189例) 主要转移部位 内脏 48% 47% 仅有骨 12% 12% 骨及软组织 24% 24% 仅有软组织 17% 18% 先前治疗情况 放疗 41% 42% 化疗(蒽环类; CMF) 26%; 6% 29%; 6% 内分泌 (辅助三苯氧胺) 21% 21% 没接受过全身治疗 58% 58%,EORTC 10951 -病人特征 (2),依西美坦 三苯氧胺组 总病例数 182 例 189 例肿瘤进展或死亡病例数 158 例 (87%) 161例(85%) 中位PFS (月) 9.9 5.8 (95% CI) (8.7 - 11.8) (5.3 - 8.1)% PFS at 6 个月 66% 49% (95% CI) (59% - 73%) (42% - 57%)% PFS at 12个月 42% 31% (95% CI) (35% - 49%) (24% - 38%),EORTC 10951 无进展存活（PFS ）评价,敏感性检验: Wilcoxon p=0.028,无进展存活（PFS ）,危险比 0.84 95% CI (0.67, 1.05),总生存期Logrank检验: p=0.821危险比： 1.04 95% CI (0.76 , 1.41),总生存期,EORTC 10951 临床有效率 (ITT),依西美坦 三苯氧胺组 例数 % 例数 % 客观有效率 83/182 46% 59/189 31% 让步比(OddS ratio) 1.85 (1.21- 2.82) 卡方检验 p= 0.005 依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：转移部位(仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移 ） 受体状态分层 (ER+ 和/或PR+)先前治疗情况,患者分组 依西美坦 三苯氧胺组 (182例) (189例) 研究结束 159 168 肿瘤进展 136 138 患者要求终止 (非毒性) 3 1 死亡 (非肿瘤或治疗毒性) 3 6 失访 2 7 违反方案 2 2 其他原因 12 12 治疗相关毒性 1 2 研究继续 23 21,治疗终止原因分析,发生率 依西美坦组 三苯氧胺组 (182例) (189例） 脱发 (度) 4 1 关节痛/肌痛 (度/度) 10 / 1 4 / 1 心律不齐 (度/度) 2 / 2 1 / 1 深部静脉血栓 栓塞 2 / 1 2 / 0 水肿 (度/度/度) 9 / 1 / 1 6 / 4 / 1 恶心 (度/度/度) 14 / 3 / 0 16 / 3 / 1 呕吐 (度/度) 8 / 1 5 / 2 便秘 (度/度) 7 / 1 11 / 2 腹泻 (度/度) 7 / 2 2 / 1 骨痛 (度/度/度) 20 / 9 / 4 16 / 13 / 6 潮热 (度/度/度) 29 / 6 / 1 26 / 12 / 0 出汗 (度/度) 10 / 1 4 / 5 皮肤改变 (度/度/度) 8 / 3 / 1 8 / 2 / 0 阴道出血 (度/度/度) 1 / 1 / 0 2 / 2 / 1 阴道异常分泌物 (度) 2 7 体重增加 (度/度/度) 15 / 3 / 1 10 / 3 / 1 体重降低 (度/度/度) 11 / 6 / 1 13 / 2 / 1,EORTC 10951 不良事件,比较抗芳香化酶药物、三苯氧胺在转移性乳腺癌一线治疗的III 期随机对照研究,病例数 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189缓解率 （% ） 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31*临床获益率（ %） 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49*中位PFS（月） 11 vs 6* 8 vs 8 9 vs 6* 10 vs 6*受体不明（ % ） 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11,与三苯氧胺有显著差异 (*) Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767; Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:211, abst 9;,依西美坦,来曲唑,阿那曲唑,阿那曲唑,结论和展望,依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶抑制剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中，较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经Logrank检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势： - 很好的主观耐受性；- 没有血脂、心血管、子宫、（骨？）毒性； 依西美坦可能会在乳腺癌的辅助治疗，甚至预防乳腺癌发生方面起到重要的作用；值得开展其与非甾体芳香化酶抑制剂的直接比较研究。,IES 031研究,Stephen E. Jones, MDUS Oncology Research,IES 031,绝经后乳癌,2-3 年三苯氧胺（TAM）辅助治疗后, 序贯依西美坦治疗的随机分组研究RC Coombes, E Hall, LJ Gibson, R Paridaens, J Jassem T Delozier, S Jones, I Alvarez, G Bertelli, O Ortmann, AS Coates, E Bajetta, D odwell, RE Coleman, LJ Fallowfield, E Mickiewicz, J Andersen, PE Lonning, G Cocconi, A Stewart, N Stuart, DF Snowdon, M Carpentieri, G Massimini, JM Bliss on behalf of the Intergroup Exemestane Study (IES) N Engl J Med. 2004;350:1081-1092.,TAM 辅助治疗的持续时间,ER 阳性乳癌患者术后给予 5 年 TAM 辅助治疗1 降低 47% 的复发危险 降低 26% 的死亡危险大于 5 年的 TAM 辅助治疗是否获益尚不明确2,3 ,仍处于研究阶段目前国际乳癌治疗指导原则建议： TAM 治疗持续时间不宜超过 5 年4,1.EBCTCG. Lancet.1998;351:1451-1467. 2. Peto. J Natl Cancer Inst. 96;88:1791-1793. 3. Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529-1542. 4. Goldhirsch et al. J Clin Oncol. 2003;21:3357-3365.,Intergroup Exemestane Study (IES),绝经后早期乳癌患者， 接受 2-3 年 TAM 辅助治疗后, 无转移复发者序贯给予依西美坦治疗， 与继续 TAM 标准治疗的 疗效和安全性比较,IES 方案,随机分组,绝经后ER 阳性早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后无病存活者,3-2 年 TAM 20 mg po qd,3-2 年依西美坦25 mg po qd,总治疗时间:5年,研究设计,国际多中心、随机分组、双盲III期临床研究主要研究终点: 无病存活率 -自随机入组始， -至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡次要研究终点: 安全性, 总生存率, 对侧乳腺癌, 长期耐受性,入选状况,组织学确认的、已完整切除的单侧乳腺癌患者 - ER 阳性或不明绝经后55 岁, 停经 2 年或疾病确诊时自然停经 1 年辅助 TAM 治疗持续时间最短 2 年; 最长 3 年零1月 绝大多数 ( 97% )口服剂量每日20 mg每日口服 TAM 30 mg者也允许入组， 如随机再入 TAM 组，继续给予该剂量血液学指标、肝肾功能符合入组要求,排除标准,ER 阴性已有局部复发或远处转移严重的骨骼、心脏、内分泌疾病入组前 4 周曾使用激素替代治疗( HRT )严重的骨质疏松， 曾患宫颈原位癌或基底细胞癌外的其他肿瘤， 同时服用抗凝剂， 同时服用 TAM 以外的 SERM 或其他内分泌药物,数据分析,意向性分析( ITT )计划发生 716 个终点事件后进行总结分析 局部复发 远处转移 对侧原发乳腺癌 死亡在发生 1/4, 1/2 和 3/4 预期总数事件时， 根据 OBrien-Fleming 终止界值法, 进行 3 次中期疗效分析,IES 研究人群,4,742 例, 37 个国家, 20 个合作组192 例不符合入选标准,但包括在 ITT 分析中16 例既往乳腺癌31 例其他肿瘤74 例保乳手术后未行放疗25 例月经状态不明确24 例 ER 阴性08 例曾接受激素替代治疗14 例其他原因 两组患者基线特征相似,基线特征,例数 百分比,例数 百分比,基线特征,2.4（2.1 2.7） 2270 95.4 76 3.2 34 1.4,2.4（ 2.1 2.7） 2243 95.0 77 3.3 42 1.8,TAM持续时间和剂量 随机时中位时间(范围） 剂量 20 mg/day 剂量 30 mg/day 资料不全,557 23.4 1747 73.4 54 2.3 22 0.9,567 24.01723 73.0 51 2.2 21 0.9,以往有否激素替代治疗 是 否 不明 资料不全,TAM ( 2,380例 ),依西美坦 ( 2,362例 ),基线特征,765 32.1 1596 67.1 19 0.8,766 32.41575 66.7 21 0.9,以往是否化疗 是 否 资料不全,例数 百分比,例数 百分比,结果: 治疗效果,第二次期中分析，截止到 03年12月2日， 共 358 个事件呈报独立的数据资料 检察委员会( IDMC )已超过 OBrien-Fleming 终止界值 (P =0.004); IDMC 建议发布治疗效果的关键数据截止到 2004 年 3 月，共报告 449 个首发事件1,计算 DFS 所采用的事件,* 包括同时有局部复发的病例. 依西美坦组1例在报告对侧乳癌后死于乳癌， 在统计无远转生存率时也包括在内.,事件 依西美坦组 TAM组 总计,局部复发 21 33 54远处转移* 114 174 288对侧原发乳腺癌 9 20 29无复发死亡 39 39 78总计 183 266 449,死亡原因,原因 依西美坦组 TAM 组 总计乳腺癌 54 67 121无疾病复发死亡 39 39 78 血管性疾病 12 6 18 心脏疾病 10 8 18 其他肿瘤 6 10 16 血栓性疾病 1 1 2 肺部疾病 0 1 1 其他 6 7 13 不明/资料不全 4 6 10总计 93 106 199,无病生存率,入组时间 (年),*随访36月，绝对差异4.77%. 危险比(hazard ratio) = 0.68 (95% 可信区间: 0.560.82),Disease-Free Survival, %,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦,TAM,86.8%*,91.5%*,Log-rank 检验: P = 0.00005,无病生存危险比和 95%可信区间,依西美坦 有利,TAM 有利,HR (95% 可信区间),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,亚组 (病例数),未化疗 （3171）,化疗 曾接受 （1531）, 4（+）（ 651 ）,淋巴结 （-） （2422 ）,ER（-）或不明 （889 ）,PR（+） （ 2619）,PR （-） （ 735 ）,PR 不明 （499 ）,1- 3 （+）（1421）,全部病例 （4742） （调整后）,ER（+） （3853）,0.64 ( 0.52 - 0.79 ),0.66 ( 0.51 - 0.87 ),0.58 ( 0.38 - 0.90 ),0.67 ( 0.39 - 1.16 ),0.85 ( 0.57 - 1.29 ),0.68 ( 0.48 - 0.95 ),0.71 ( 0.51 - 0.98 ),0.58 ( 0.42 - 0.81 ),0.69 ( 0.51 - 0.92 ),0.67 ( 0.52 - 0.86 ),0.67 ( 0.56 - 0.82 ),总生存率,危险比 = 0.88 (95% CI: 0.671.16) Log-rank test: P = 0.370.,Survival, %,入组时间 (年),0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦组,TAM,30.7 月, 依西美坦组,30.6 月, TAM组,中位随访分析,调整后/未调整危险比(Hazard Ratios) 比较,CI = 可信区间. 调整后的危险比采用Cox 模型计算(包括ER状况、淋巴结状态、是否曾行化疗及有否行激素替代治疗等）; 40例因不明确是否曾行化疗而剔除.,研究终点 未调整 调整后 HR 95% CI P HR 95% CI P无病生存率0.68 0.560.82 0.001 0.67 0.560.81 0.001无乳癌发生生存率 0.63 0.510.77 0.001 0.62 0.500.76 10%的数据. 心血管疾病、妇科疾病、骨质疏松和关节疼痛等资料,依西美坦组可统计数据为2309 例.TAM组为2332 例。其他不良反应 分别为 2305 and 2329 例. * 归入“其他” 的不良反应可能会导致发生率估计偏低.,部位 依西美坦组 TAM组总计肺部肿瘤 4 12 16胃肠道肿瘤 7 10 17子宫内膜癌 5 11 16其他妇科肿瘤 3 3 6泌尿生殖肿瘤 3 4 7黑色素瘤 1 5 6淋巴网状系统肿瘤 2 3 5其他 2 5 7总计 27 53 80,与治疗有关的第二原发癌,治疗效果小结,TAM 序贯依西美坦,优于单独 TAM 治疗两组无病生存率( DFS ) 危险比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 绝对获益: 4.7% ( 95% CI: 90.0 92.7)3 年无病生存率( DFS ) 依西美坦组 91.5% ; TAM组 86.8%发生第二次乳腺癌的例数和时间, 依西美坦组优于单独 TAM 标准治疗组，P 0.05依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生,小结,安全性 TAM 序贯依西美坦, 优于单独 TAM 治疗妇科症状减少阴道出血减少血栓性疾病减少子宫肿瘤减少,小结,预后和安全性， TAM 序贯依西美坦, 均明显优于单独 TAM 治疗IES