氨基糖苷类

第三十九章,氨基糖苷类与多肽类抗生素主讲：张少卓,第一节、氨基糖苷类,一、化学结构与分类二、氨基糖苷类的共性三、常用氨基糖苷类抗生素,一、化学结构与分类,分子结构中有1个氨基醇环和1个或多个氨基糖分子连成苷天然品：链霉菌产生：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、 大观霉素、新霉素 小单孢菌产生：庆大霉素、西索米星、 小诺霉素、阿司米星半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、 奈替米星（乙基西索米星）,二、氨基糖苷类的共性,优 点比青霉素和头孢菌素抗G杆菌活性强抗菌谱广缺 点无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损害肾功能和第八对脑神经,二、氨基糖苷类的共性,药动学特点 1是有机碱、强极性化合物口服难吸收，不易进人细胞，主要分布在细胞外液。(腹泻、脱水者避免使用) 2在肾皮质的浓度： 很高，可超过血药浓度10一50倍。大部分以原形从肾脏排泄；尿中浓度高。 3可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比。,二、 氨基糖苷类的共性,抗菌谱： 对需氧G-杆菌有强大杀菌作用，大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、流感杆菌、副流感杆菌、布鲁菌属、产碱杆菌属。 结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 绿脓杆菌：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素有效。 G-球菌：作用较差，大观霉素对淋球菌高度有效。 链球菌：作用微弱。 肠球菌属厌氧菌：耐药。 G+葡葡球菌（耐青霉素的金葡菌）：有效，奈替米星活性较强。 淋病奈瑟菌等革兰阳性球菌：大观霉素对淋球菌高度有效、其它作用较差。,二、氨基糖苷类的共性,抗菌特点：快速杀菌剂：对静止期细菌也有较强作用。1.杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性。2.仅对需氧菌有效，对需氧G-杆菌抗菌活性高于其他类药物。3.具有较长时间PAE，且呈浓度依赖性； 临床给药每日1次。4.在碱性环境中抗菌活性增强。治疗尿路感染时，应给予NaHCO3。5.有初次接触效应。,二、氨基糖苷类的共性,抗菌机制： 阻碍敏感细菌蛋白质合成的全过程， 多环节抑制蛋白质合成，影响膜通透性。 杀菌，对静止期细菌作用强。 作用于细菌核蛋白体30S亚基，影响蛋白质合成的起始、肽链延伸及终止三个阶段，造成细菌蛋白质合成障碍； 还可使细菌胞膜通透性增高。,(一)起始阶段,+,70S始动复合物,氨基糖苷类,(-),(三)终止阶段,氨基糖苷类,(-),(-),二、氨基糖苷类的共性,耐药性：单向交叉耐药性产生灭活酶：乙酰化酶、腺苷酰化酶、磷酸化酶，将乙酰基、腺苷酰基、磷酰基连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使之失去抑制蛋白质合成的作用。细胞外膜通透性改变：外膜孔蛋白的表达或结构发生改变，降低了细胞外膜对氨基糖苷类的通透性。作用靶位的改变：细菌核糖体30S亚基蛋白质改变，形成一个不能结合氨基糖苷类（链霉素特有）的靶蛋白。 对链霉素耐药性较多，阿米卡星对灭活酶稳定性高。,二、氨基糖苷类的共性,临床应用1口服可用于：消化道感染、胃肠道术前准备。2. 敏感需氧G-杆菌引起的全身感染：泌尿道、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨关节。3.对于败血症、 肺炎、 脑膜炎等G-杆菌引起的严重感染需联合应用: -内酰胺类和氟喹诺酮类药物（广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮类:老年人和儿童首选）。 4.链霉素、卡那霉素治疗结核。5.外用,二、氨基糖苷类的共性,不良反应第八对脑神经损害（前庭、耳蜗功能损害）：耳毒性，链霉素、妥布霉素及庆大霉素以前庭功能损害为主，卡那霉素、新霉素和阿米卡星以耳蜗神经损害为主。内耳外淋巴液药物浓度过高，导致毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，使毛细胞功能受损。,二、氨基糖苷类的共性,不良反应耳毒性防治 经常询问患者是否有早期症状耳鸣、眩晕等。定期频繁听力监测 “亚临床耳毒性”。 老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用。避免合用其他耳毒性药物、掩盖耳毒性药物（抗组胺药）。 监测血药浓度，血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L。,二、氨基糖苷类的共性,不良反应 肾毒性：表现：为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可导致无尿、氮质血症和肾衰。机制：药物集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂，减少能量产生；药物与钙离子络合，干扰了钙调节转运过程，引起肾小管肿胀， 甚至急性坏死。防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量240ml/8h停药。 监测血药浓度，调整给药方案。,二、氨基糖苷类的共性,不良反应神经肌肉阻滞：与给药剂量和给药途径有关（大剂量腹膜内或胸膜内应用后或快速静脉给药，肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生）。表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。误为过敏性休克。机制：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末稍ACh释放，造成神经肌肉处传递阻断。 抢救： 静注新斯的明和钙剂。,二、氨基糖苷类的共性,不良反应过敏反应：皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻。链霉素可引起过敏性休克。 其他反应 周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害。,三、常用氨基糖苷类抗生素,链霉素（streptomycin）庆大霉素（gentamicin）阿米卡星（amikacin）其他,链霉素（streptomycin）,抗菌作用： 对结核杆菌作用最强， 对铜绿假 单胞菌和其他G-杆菌抗菌活性较低。临床应用：鼠疫首选药；布氏杆菌病：与四环素合用；鼠咬热：+青霉素一线抗结核病药：与其它抗结核病药合用，治疗多重耐药结核病；,链霉素（streptomycin）,不良反应：1.过敏反应：皮疹、发热过敏性休克皮试。 2.耳毒性：前庭功能损害常见。3.神经肌肉麻痹。4.肾毒性：少见。毒性反应与用药剂量和疗程长短有关。 1g/日，疗程听神经损害肾毒性神经肌肉阻滞。 配伍禁忌 两性霉素B、肝素钠、-内酰胺类。,抗菌谱最广的氨基苷类，对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的灭活酶稳定。 PAE长。常用于对其他氨基苷类耐药的G-菌，铜绿假单胞菌感染的首选药物。 与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染。,阿米卡星（amikacin、丁胺卡那霉素）,其他氨基糖苷类抗生素,妥布霉素：绿脓杆菌庆大，G-杆菌所致感染，PAE长。新霉素/卡那霉素 ：局部外用。西索米星、小诺米星 ：与庆大霉素相似 。奈替米星：严重G-杆菌、耐药金葡菌感染。大观霉素：无并发症的淋病。,第二节、多肽类抗生素,一、多粘菌素类 (polymyxins)二、万古霉素、去甲万古霉素三、替考拉宁四、杆菌肽（bacitracin）,一、多粘菌素类 (polymyxins),多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）体内过程：口服、粘膜、创面不吸收，肌注后血药浓度低，分布在肾、心、肝、肺和肌肉等组织中。抗菌作用：慢效、窄谱杀菌剂，对G-杆菌强杀菌，尤其对铜绿假单胞菌作用显著。机制：作用于细菌细胞膜，使其通透性增加。 对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。不易产生耐药性。,一、多粘菌素类 (polymyxins),多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）应用：耐药铜绿假单胞菌（败血症、泌尿道、创面感染）和其他G-杆菌感染（全身），次选药。局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤、创面感染肠道术前准备。不良反应：毒性大，肾毒性最突出（22.2%），神经系统毒性（快速静滴，神经肌肉阻滞呼吸抑制）、变态反应，肝毒性。,二、万古霉素、去甲万古霉素,作用及机制:对G+菌（金葡菌、表葡、溶链、肺球、棒杆、脆弱拟杆菌、梭菌）有强大杀菌作用，对G-菌无效。抑制胞壁粘肽合成，细菌对该药不易产生耐药性。体内过程:口服不吸收，肌注剧痛，只宜静注，不易透过血脑屏障，主要由肾排泄。临床应用： MRSA的严重感染（败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎等） ；口服治疗假膜性肠炎（难辨梭）、消化道感染。不良反应 ： 毒性大耳、肾毒性，过敏反应等。,转肽酶,万古霉素,磷霉素,-内酰胺类,G,M,(-),(-),(-),(青霉素结合蛋白,PBPs),环丝氨酸,(-),三