抗真菌药物

1,侵袭性真菌感染,Invasive Fungal infection 顾鹏,2,3,一、真 菌,真菌（Fungus）真核细胞型微生物有细胞壁，无叶绿素寄生或腐生方式生存少数为单细胞，多数为多细胞能进行无性或有性繁殖。,4,真 菌,5,二、真菌感染,条件致病菌 表浅部感染真菌感染 深部感染,6,表浅部感染甲癣,7,主要侵犯内脏器官和深部组织白色念珠菌、曲霉菌新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、毛霉菌,侵袭性真菌感染（IFI）,8,四、抗深部真菌药 抗真菌药物的研究和应用，从上个世纪的发展情况来看，大致可以分为以下几个阶段：第一个发现并被用于临床的，为上个世纪30年代末从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956年报道了两性霉素B的抗真菌活性；1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床；1962年报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969年咪康唑和克霉唑（局部）被用于临床；,9,19901992年氟康唑和伊曲康唑开始在美国使用；19931995年报道了第二代三唑类抗真菌药物；19951996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬， 以及通过了两性霉素B脂质体制剂；1974年依康唑被用于临床；1978年描述了阿莫罗芬；1979年咪康唑制剂在英国上市；1981年酮康唑口服制剂在美国通过；同年第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；1988年开始试验第一个棘白菌素类药物；,10,1997年通过了伊曲康唑口服溶液制剂；2001年上市了第一个棘白菌素类药物卡泊芬净。2002年美国首次上市伏立康唑。2003年日本首先上市磷氟康唑。2005年12月德国首先上市泊沙康唑。2005年美国上市第二代棘白菌素类药米卡芬净。2006年2月美国上市第三代棘白菌素类药阿尼芬净。,11,按结构分类 抗生素类：两性霉素B及其脂类制剂，制霉菌素 咪唑类 ：酮康唑吡咯类 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等棘白素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净,12,按作用机制分作用于真菌细胞壁： 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净作用于真菌细胞膜： 两性霉素B、制霉菌素 烯丙胺类（特比萘芬） 吡咯类,13,两性霉素B (AmB),Amphotericin B,商品名：两性霉素B注射液规格：25mg剂型：注射液价格：57.00社保类型：乙类药房：住院药房,14,两性霉素B,15,两性霉素B-药效学,治疗许多危重深部真菌感染的首选药物之一。尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。抗菌谱广部分曲霉属（土曲霉菌）对本品耐药。皮肤和毛发癣菌则大多耐药。对细菌、立克次体、病毒等无抗菌活性。,16,两性霉素B-药代动力学,几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。本药在体液(除血液外)中浓度很低，本药在肾组织中浓度最高。本药半衰期约为24小时,蛋白结合率为91%95%。可通过胎盘屏障肾脏排泄缓慢，在碱性尿液中药物排泄增多。不易被透析清除。,17,两性霉素B-用法与用量,15mg 根据全身反应 0.60.7 （0.020.1 mg/kg ） mg/kg 每日或隔日增加5mg最高单次剂量不超过1mg/kg。,18,两性霉素B-不良反应肾脏 低钾血症恶性高热、寒战头痛、食欲不振、恶心、呕吐等。肝脏血液系统心血管系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激。,19,两性霉素B用药须知当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。本药与许多药物有配伍禁忌，因此宜单独滴注。本药宜缓慢避光滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4至6小时或更长。,20,本药不可用NS稀释，因可产生沉淀，故应用5%GS稀释，浓度不超过1mg/ml。本药静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。,21,本药治疗如中断7日以上者，需重新从小剂量（0.25mg/kg）开始，逐渐增至所需量。静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。,22,两性霉素B-相关新药两性霉素B脂质体,优点： （1）减低了两性霉素B的静脉滴注时的局部刺激和毒副作用，可增加每天用量达普通两性霉素B的10倍。 （2）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药物浓度。,23,两性霉素B脂质体商品名:安浮特克 规 格:50mg 剂型：注射液 价格：1066.00 社保类型：自费 药房：住院药房适应症：（1）IFI的经验及确诊治疗。（2）无法耐受两性霉素的患者。（3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。,24,用法用量：每天1mg/kg 经验治疗：每天3mg/kg 确诊治疗：每天3mg或5mg/kg静脉输注的时间不应少于1h注意事项：（1）清除半衰期为100150h（2）两性霉素B脂质体还有一项独特的毒性反应综合征,25,吡咯类抗真菌药,26,伊 曲 康 唑,itraconazole,商品名：斯皮仁诺 斯皮仁诺 易启康 美伏规格： 250mg：25ml 100mg14片 100mg14粒 100mg14粒 剂型： 注射液 胶囊剂 胶囊剂 胶囊剂价格： 1097.00/支 156.10/盒 78.50/盒 78.50/盒 社保类型:乙类 乙类 乙类 乙类药房： 住院药房 住院药房 门诊药房 门诊药房 门诊药房 门诊药房,27,伊曲康唑药效学,是第一个对曲霉有良好作用的唑类药。抗真菌谱：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性较低,对毛霉菌感染无效。不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。,28,伊曲康唑药动学,本药血浆蛋白结合率高达99，半衰期为2030h。在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏膜组织中保留14周。本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为CYP3A4。胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染的治疗。口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。不易被透析清除。,29,伊曲康唑不良反应,常见胃肠道不适充血性心力衰竭三联征高血压、低血钾、水肿（如肺水肿）有个例报告出现了外周神经病变和Stevens-Johnson 综合症（重症多形红斑），但原因不明。长期治疗的患者中有70发生血清转氨酶升高,30,伊曲康唑-用法用量,静脉给药 IPFI的确诊、拟诊和经验治疗:第12天:200mg,Bid;第314天:200mg, Qd;输注时间不得少于1h; 之后序贯使用口服液,200mg,Bid, 直至具有临床意义的中性粒细胞减 少症消除。IPFI的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为24周。 静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。,31,伊曲康唑-注意事项长期治疗时应注意对肝功能的监护,且不得与其他肝毒性药物合用。注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率小30ml/min的患者。不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂合用，宜餐后给药。,32,伏 立 康 唑,voriconazole,商品名： 威凡 威凡 伏立康唑 规格： 200mg 200mg10片 50mg剂型： 注射液 片剂 注射液 价格： 1473.00/支 4966.00/盒 204.00社保类型：自费 自费 自费 药房： 门诊药房 门诊药房 住院药房 住院药房 住院药房,33,伏立康唑药效学,是FDA批准的第一个适应症为治疗深部曲霉菌病，以及对氟康唑耐药的严重深部念珠菌病（包括克柔念珠菌）及放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。抗真菌谱：念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。,34,伏立康唑药动学,口服吸收迅速，生物利用度高达96。经静脉给予3mg/kg的剂量后,清除半衰期为69h。组织分布广，包括分布到脑脊液中。80%经肝脏代谢。,35,伏立康唑-用法用量,负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2次。维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,Q12h。,36,伏立康唑不良反应,一过性光敏感（5）视觉异常（1545）转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生率大于10。头痛的发生率大于10，偶可发生幻觉。外周皮疹、水肿发生率大于10。偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。,37,伏立康唑用药须知,输注速率不得超过每小时3mg/kg,在12h内输完,输液浓度不得超过5g/L。本品在静脉滴注前使用5ml专用溶媒溶解，再稀释至2-5mg/l，不宜用于静脉推注。静脉用药的疗程不宜超过6个月。,38,中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。由于口服片剂的生物利用度很高，所以在有临床指征是静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。,39,三唑类药物相互作用,三唑类抗真菌药通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。CYP450诱导剂：利福平、卡马西平和苯巴比妥CYP450 3A4抑制剂:磺胺异恶唑，利托那韦、红霉素、西咪替丁、奥美拉唑等,40,同样通过CYP450同工酶代谢的药物：麦角生物碱类、香豆素类、他汀类、磺脲类、苯二氮唑类、长春花生物碱类、阿司咪唑、莫沙必利、环孢素、他克莫司、奎尼丁等。与其他唑类药物不同的是，伏立康唑与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质,41,卡泊芬净,caspofungin,商品名： 科赛斯 科赛斯规格： 70mg 50mg剂型： 注射液 注射液 价格： 2578.00/支 1997.00/支 社保类型：自费 自费药房： 门诊药房 门诊药房 住院药房 住院药房,42,卡泊芬净药效学,于2001年2月经FDA批准作为处方药用于治疗对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病,并于2004年10月被FDA批准用于发热性中性粒细胞减少症患者真菌感染的治疗。抗菌谱包括多种致病性曲霉菌菌属和念珠菌属，对新生隐球菌和镰刀霉菌属、毛霉菌等无活性。,43,卡泊芬净药代动力学,血药浓度与剂量呈等比例增长。蛋白结合率96%。组织分布以肝脏为高，脑脊液中几乎不能检出。经肾脏排泄。清除半衰期为4050h。,44,卡泊芬净用法用量,常规剂量（静脉滴注） 首日给予单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的维持剂量。对于疗效欠佳且对本药耐受性较好的患者可将维持剂量加大到一日70mg。本药与具有代谢诱导作用的药物和/或混合诱导剂/抑制剂合用时，应将