骨转移肿瘤治疗进展

骨转移肿瘤治疗进展,恶性肿瘤骨转移的现状,1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。,骨转移原发肿瘤conroy（429例）乳腺癌： 32%肺癌： 22%前列腺癌：7.7%,转移癌国内报道（陈晓钟3270例）肺癌 32.2%乳腺癌 24.2%不明原因 9.9%鼻咽癌 5.2%结直肠癌 4.3%胃癌 3.9%前列腺癌 3%食管癌 2.9%子宫颈癌 1.6%甲状腺癌 1.4 % 肾癌 1.3 % 其它消化道肿瘤 0.73 % 软组织肉瘤 0.7 % 卵巢癌 0. 58 % 胰腺癌 0.43 %,骨转移死亡病例累计部位ClainA报告2000例脊柱 69%骨盆 41%股骨 25%颅骨 14%上肢骨 10%15%,晚期恶性肿瘤骨转移,1.在晚期乳腺癌可达 70%；2.晚期前列腺癌可达 85%；3.肺癌死亡病例中为 26.3%。,骨 转 移 表 现 形 式,成骨性病变 10.6%前列腺癌 膀胱癌 15%乳腺癌溶骨性病变 82.1%肺癌 乳腺癌 骨髓瘤混合型 8.3%,骨转移后的危害形式,骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件（）,骨骼相关事件（）,1.病理性骨折; 2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗; 3.椎体骨折或压迫; 4.由于治疗骨转移而进行的骨手术; 5.高钙血症。,骨转移的靶向性问题 种子与土壤学说主要有两个方面：(1)肿瘤细胞自身生物学特性，即肿瘤细胞具有演进性，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移仅由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致；肿瘤细胞产生的粘附分子使其同骨小梁和基质细胞相结合；肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子；,2) 骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中；骨是大量生长因子的储藏库：生长因子胰岛素样生长因子血小板衍生的生长因子等脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；,骨破坏的原因,1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加 2.肿瘤细胞直接破坏骨组织 破骨细胞作用强于肿瘤细胞,破骨细胞活性增加的证据,1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙； 2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。 破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。,破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因,甲状旁腺相关蛋白PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；（2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-有关。,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究,1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。,1NKkB（转录因子）RANK（kb受体活化因子）、RANKL （kb受体活化因子培基）,基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。TNF-由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。,2.OPG（osteoprotegerin）,OPG（护骨素）是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。,3IL-1、IL-6、IL-11,IL-1蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocyte growth factor），能诱导成骨细胞产生IL-11。,4 MIP-1（Macrophage inhibitory protein-1，MIP-1，巨噬细胞抑制蛋白）,该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，其抗体阻断破骨细胞形成。,5粘附分子,内源性v3在骨吸收中起关键性作用，v3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。v3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。,成骨性转移,在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常见。具体机制不详。可能与转化生长因子（TGF-2）、成纤维细胞生长因子（FGF3）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、甲状旁腺素相关蛋白（PTH-rP）、内皮素-1有关。,诊断 骨生化标记物,尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr)；来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原(PINP)。,骨生化标记物,骨转移患者尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加，NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。唑来磷酸可快速降低高水平NTX、BALP标记物水平，延长患者的生存时间。,X 线检查 注意的几个问题：可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（96%）而敏感性较低（48%）。ECT 异常 18 个月后 X 线才可以显示。不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像学检查(如：全身骨显像及 MRI) 发现异常进行进一步评估。评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达 30%及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。,CT 几个特点,全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。显示病变与周围神经、血管结构的关系。CT有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。CT可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。CT 引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。,MRI,对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。早期骨转移最敏感。MRI敏感性 100%，CT敏感性 62.9%X线敏感性 48.1%。,全身骨显像骨转移瘤首选方法,当转移灶直径2mm并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有5%15%的局部骨代谢变化时也可以显示出来，检出时间比X线检查早16个月，但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。通常对全身骨显像阳性的部位再行X线平片或CT检查进一步证实。若X线检查为阳性则可以确认为转移灶，,PET-CT,PET诊断骨转移瘤的敏感性为91.2%，特异性81.0%，准确性为88.8%，同机CT诊断骨转移瘤的敏感性80.9%，特异性76.2%，准确性79.8%。PET-CT融合图像诊断骨转移瘤的敏感性94.1%，特异性90.5%，准确性为93.2%。,骨肿瘤的活检切取活检是最准确、最可靠的诊断方法,闭合活检(经皮穿刺)，抽吸：适合于细胞成分丰富的肿瘤、骨髓肿瘤和转移瘤。取芯：用于实质性肿瘤，尤其是含纤维、骨或软骨的肿瘤，能取到较多的肿瘤组织。切开活检破坏肿瘤原有的屏障、包围带和软组织间室，造成肿瘤污染，应优先考虑闭合活检。,治疗在骨转移的治疗必要认识：恶性肿瘤病人出现骨转移是常见的现象；骨转移产生的疼痛需要立即治疗；单纯骨转移的病人生存期要长于内脏转移的病人；骨转移病人症状的出现，要比肺转移及肝转移早，症状亦较之严重。,治疗原则,恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗的策略，就是要合理应用现有各种治疗手段，控制肿瘤进展，缓解骨转移痛，预防和治疗骨相关事件，以改善患者生活质量，延长患者生存期。,治疗方法,具体的治疗手段包括针对病因的全身抗肿瘤治疗化疗缓解疼痛症状的药物治疗三阶梯镇痛预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗，恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗,(一)放射治疗用于骨转移治疗,一.是控制疼痛;二.是减少病理性骨折的危险。,放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88，其中疼痛完全缓解率59，部分缓解及轻度缓解率29。 脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。 大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。,骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。 三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。因此，对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。,(二) 放射性同位素治疗,骨的放射性同位素治疗是将亲骨性强，能发射射线且半衰期适宜的放射线物质注入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用该核素不断发射的射线对转移灶进行照射，达到止痛和杀死肿瘤细胞的作用。,（二）放射性同位素治疗,89Sr 、 SmEDTMP、 Re-HEDP、 P等 SmEDTMP（钐乙二胺四甲撑磷酸）对骨转移癌患者姑息治疗镇痛效果明显，而且对部分患者有消退肿瘤的作用。89Sr（锶）在骨转移癌的摄取量是正常骨的225倍。89Sr的物理半衰期长，至少可滞留在转移灶内100d，因而极大部分的辐射效应在此期间达到，所以疗效较好.,186Re-HEDP(铼羟基亚乙基二磷酸盐)对转移性骨癌骨痛的止痛率为70%90%，治疗骨转移癌的镇痛缓解率迅速，平均反应期为5.7个月。 32P可浓聚于骨髓、骨小梁及骨质，能缓解骨转移引起的骨痛。由于32P对造血系统有明显抑制作用，所以目前临床已较少使用。,（三）手术治疗外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是负重部位骨转移的病人。应考虑行预防性固定治疗术的病人包括：股骨病灶直径大于2.5cm；股骨颈骨转移；骨皮质受破坏超过50。,。,骨转移瘤外科治疗原则:预计患者存活三个月以上;患者全身情况好,能够耐受手术创伤及麻醉;预计外科治疗后患者较术前有更好的生活质量,能够立即活动,有助于进一步的治疗和护理;预计原发肿瘤治疗后患者有较长的无瘤生存期;有孤立的骨转移病灶;病理性骨折风险高。,（四）介入治疗,在转移的骨肿瘤中注入骨水泥，起支撑作用，并具有控制疼痛及遏制肿瘤的作用，特别是对椎体骨，可防止肿瘤骨破坏后对脊髓及神经根的压迫。国内报告总有效率达90%以上。,（五）药物治疗 骨转移病灶区的破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素。因此，骨转移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用非甾体类抗炎药及双磷酸盐类药物。 阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠等非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛。 双磷酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用减轻骨疼痛。,双磷酸盐治疗骨转移的作用,控制骨相关事件的发生，推迟SRE 晚发生3月控制骨转移疼痛改善患者生活质量双磷酸盐治疗骨转移的地位基本用药 必须用药不能代替现在的疼痛治疗不能取代放疗和其它治疗手段,双磷酸盐（bisphosnates,BP）治疗机制,（1）主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应；另一方面减少破骨细胞的发生发展，抑制破骨细胞的分化与成熟，抑制其运动到骨表面；（2）直接或间接抑制骨髓瘤细胞；（3）减少IL-6产生；（4）含氮双磷酸盐能抑制MMPs（间质金属蛋白酶）活性，双磷酸盐在抗骨破坏的同时也在减少骨转移，也减少了骨外器官的转移。（5）双磷酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物，可以与骨表面的羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收。由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同，导致抗骨重吸收能力和毒性不同；,药物实例,第一代：依替膦酸钠（etidronate，1977）；第二代：骨膦（氯膦酸二钠clodronate，1986）； pamidronate（帕米膦酸二钠，1989）； risedronate（利塞膦酸盐）；alendronate（阿伦膦酸钠，1993）；第三代双磷酸盐药效是第二代的100倍： Ibandonate（伊拜膦酸盐，艾本，1996）； Zoledronate（唑来膦酸，2001） ；如Zoledronate 0.02mg/Kg的剂量可使高钙血症得到纠正，有效率达89%，而帕米磷酸二钠是70%，并且能在几分钟内有效。有研究显示帕米磷酸二钠90mg与Zoledronate 2-4mg对预防骨相关事件有相同效果，后者镇痛、抑制骨吸收效力更强。 Ibandonate（伊拜膦酸盐）已在欧洲批准治疗高钙血症、转移性骨病的治疗与预防，骨质疏松的治疗也有临床应用价值。动物实验证明，它的效价是risedronate（利塞膦酸盐）、alendronate（阿伦膦酸钠）、pamidronate （帕米膦酸钠）的2、10、15倍。静脉给药是口服给药的100倍。,双磷酸盐预防骨转移,资料显示，唑来膦酸 治疗，经过个月的随访，发生的比例、中