新抗心绞痛药春季

抗心绞痛药,Pharmacology,心绞痛的概念：是由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足，心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起的临床综合征。,心绞痛,临床表现特征：,突发性胸骨后缩榨性疼痛，常伴有心前区或左上肢放射性疼痛。,手捂胸口,手捂胸口,心绞痛,心绞痛,耗 氧,供 氧,发病原因：,心绞痛,1劳累性心绞痛 包括：其特征是，由运动或其他增加心肌需氧的情况所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。(1)稳定型心绞痛 (2)初发型心绞痛 (3)恶化型心绞痛 即不稳定型心绞痛,临床分型：,心绞痛,2.自发性心绞痛 其特征是，胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系，与劳力型心绞痛相比，这种疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不易为硝酸甘油所缓解。（1）卧位型心绞痛 （2）变异型心绞痛（3）急性冠状动脉功能不全（4）梗死后心绞痛,临床分型：,心绞痛,3混合性心绞痛混合性心绞痛为劳累性和自发性心绞痛的混合出现。其特点是在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。,临床分型：,心绞痛,发病机制： 心肌供氧与心肌耗氧失衡。,影响心肌供氧与耗氧的主要因素：,心肌收缩力心率室壁张力射血时间,冠脉血流量主动脉压冠脉血管阻力心肌侧支循环,耗氧,供氧,心绞痛,心室壁肌张力与左心室收缩压和心室容积成正比。临床上常用“心率收缩压左心室射血时间”的值作为心肌耗氧的估计指标。左心室射血时间与心脏的射血阻抗(后负荷) 、心脏舒张末期容积( 前负荷)和心室收缩压、心室压力曲线最大压力随时间变化率相关。,在影响心肌耗氧的因素中：,心绞痛,血流在心肌的网状血管区域分布和动脉静脉血氧差是心肌供氧的主要因素。由于在冠脉灌注压作用下，只有在心脏舒张时间血流才能通过垂直穿透心肌的血管输送到心脏内侧的缺血部位；因此，心室内压力降低、舒张期动脉压增加和侧支循环的开放有利于心室腔内侧心肌供氧。,在影响心肌供氧的因素中：,心绞痛,减少心肌耗氧,治疗原则,临床常用的抗心绞痛药物都是通过,心绞痛,增加心肌供氧,抗血小板聚集,降低室壁张力：舒张静脉血管，减少回心血量，降低室壁张力 降低射血阻力：舒张小动脉，降低射血阻力，减轻心脏负担，降低心肌耗氧量减慢心率：降低心肌耗氧量减弱心肌收缩力：降低心肌耗氧量,降低心肌耗氧量,抗心绞痛药的作用机理,抗心绞痛药的作用机理,促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢促进氧合Hb解离,增加心肌供氧,增加冠脉血流,通过扩张冠脉 促进侧支循环 促进血液重新分布,改善心肌代谢,硝酸酯类：硝酸甘油受体阻断药：普萘洛尔钙通道阻滞药：维拉帕米,常用抗心绞痛药,硝酸甘油戊四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯,硝酸酯类,常用抗心绞痛药,硝酸脂类：硝酸甘油,特点： 起效较快、疗效确实 经济实惠、使用方便硝酸甘油的基本作用松弛平滑肌，对血管平滑肌最敏感。松弛平滑肌机制如下：,硝酸甘油,1、降低心肌耗氧量1.1 扩张静脉血管，降低前负荷1.2 舒张动脉血管，降低后负荷1.3 影响心脏区域性耗氧量2、增加心内膜下和缺血区供血、供氧2.1 增加心内膜供血，改善左室顺应性2.2 扩张心外膜血管，增加缺血区血流量2.3 开放侧支循环，增加缺血区血流灌注,抗心绞痛作用机制,硝酸甘油,降低心肌耗氧量,减少回心血量,降低心脏前负荷,降低心脏后负荷,1.1扩张静脉,降 压心率加快,?,1.改变血流动力学，降低心肌耗氧量,1.2扩张动脉,硝酸甘油,1.3 影响心脏区域性耗氧量：动物实验表明，心外膜到心内膜的动脉氧分压(PO2)呈梯度性降低，说明心内膜易发生缺氧。,减缓心内膜的缺氧,NTG静脉注射后,可选择性地增加心内膜下的PO2,1.改变血流动力学，降低心肌耗氧量,硝酸甘油,2.1 增加心内膜下供血，改善左室顺应性：回心血量减少，心室壁张力降低,2 增加心内膜下和缺血区供血、供氧,硝酸甘油,2.2 扩张心外膜血管,2.3 开放侧支循环,增加缺血区血流量,2 增加心内膜下和缺血区供血、供氧,硝酸甘油,非缺血区,缺氧代谢产物堆积血管扩张,病态,硝酸甘油,缺血区,非缺血区,2.NTG降低大血管阻力,3.扩张侧支血管,药后,硝酸甘油,阻力增加,阻力较低,口服：生物利用度很低，“首关消除”强。舌下含服：药后12分钟起效，持续2030分钟。t 1/2为24分钟。经皮给药：用2硝酸甘油软膏或贴膜剂涂抹。在肝内生成二硝酸代谢物具有弱的舒张血管作用。代谢物与葡萄糖醛酸结合由肾排出。,体内过程,硝酸甘油,各型心绞痛可用于缓解各型心绞痛急性发作，也可作为预防用药。如胸前区出现压迫、紧张、烧灼感、情绪激动等，立即舌下含服硝酸甘油片，可防止心绞痛发作。,硝酸甘油,临床应用,急性心肌梗死急性心肌梗死者早期应用，能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗死范围。血压过低者不宜应用，因冠脉灌注压过低，冠脉流量减少，加重心肌缺血。,硝酸甘油,临床应用,心功能不全见抗心功能不全药物。注意：选择合适的剂量，以免血压过度降低。对心绞痛发作患者，宜采用坐位含服，因立位易引起体位性低血压，卧位回心血量增多可减弱疗效。,硝酸甘油,临床应用,扩张血管反应：如面部红、反射性心率加快，搏动性头痛，体位性低血压及晕厥。增高眼内压：舒张眼内血管，增高眼内压，故青光眼患者慎用。大剂量还可引起高铁血红蛋白血症。,不良反应,硝酸甘油,两药为长效硝酸酯类，作用较硝酸甘油弱，但较持久。一般用于预防心绞痛发作。 舌下含服起效慢，对制止心绞痛发作的疗效不如硝酸甘油可靠。 单硝酸异山梨酯 因无“首过消除”，口服后血药浓度高，t1/2约45 h，持续作用达8 h。,硝酸异山梨酯和戊四硝酯,阿替洛尔醋丁洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔拉贝洛尔,普萘洛尔氧烯洛尔阿普洛尔吲哚洛尔索他洛尔美托洛尔,常用药物,第二节 受体阻断药,1降低心肌耗氧量2改善心肌缺血区供血3改善心肌代谢4促进氧合血红蛋白解离,抗心绞痛作用机制,第二节 受体阻断药,1降低心肌耗氧量,阻断心脏 1受体,负性肌力,减慢心率,明显降低心肌的耗氧量,缺点：由于抑制心肌收缩力，可使心室舒张期延长，心室容积增加，室壁张力增加，加之心室射血时间延长，增加心肌耗氧。,第二节 受体阻断药,2改善心肌缺血区供血,该药阻断受体后，心肌耗氧量降低，通过冠脉血管的自身调节机制，非缺血区血管阻力增高，而缺血区的血管因缺氧呈代偿性扩张状态，促使血液流向缺血区，从而增加缺血区血流量。同时，由于减慢心率，心室舒张期相对延长，有利于血液从心外膜区流向易缺血的心内膜区。此外，也可通过缺血区侧支循环的开放，增加缺血区血液灌注量。,第二节 受体阻断药,3改善心肌代谢,通过阻断受体，抑制脂肪分解酶的活性，减少心肌游离脂肪酸的含量，并能改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，使心肌耗氧量降低。,第二节 受体阻断药,4促进氧合血红蛋白解离,RBs可以促进氧合血红蛋白的解离，增加全身组织和心脏的供氧。此外，还能抑制缺血时由ADP、胶原和凝血酶等诱导的血小板聚集，改善心肌的血液循环。,第二节 受体阻断药,稳定型心绞痛：主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，程度减轻，提高运动耐量，改善生活质量。对伴有心率快及高血压者尤为适用。,临床应用,第二节 受体阻断药,不稳定型心绞痛对不稳定型心绞痛，在没有禁忌症时效果较好，因其发病机制为冠脉的器质性狭窄和痉挛，应用该药可降低心肌耗氧量，改善冠脉血流量，增加缺血心肌供血。联合用药可提高疗效。,临床应用,第二节 受体阻断药,变异型心绞痛不宜应用于冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛，因为受体被阻断，受体相对占优势，易导致冠状动脉收缩。急性心肌梗死对心肌梗死也有效，能缩小梗死区，但因抑制心肌收缩力，故不宜常用。,临床应用,第二节 受体阻断药,1一般反应 恶心、呕吐、头痛、失眠及抑郁等，偶见过敏反应。2抑制心脏功能3外周血管痉挛 4诱发或加重哮喘 5反跳现象,不良反应,详见：作用于传出神经系统药物受体阻断药有关章节,第二节 受体阻断药,钙通道阻滞药是70年代以来防治心绞痛的主要药物。可单独使用，也可与硝酸酯类或受体阻断药（RBs）合用。钙通道阻滞药的种类很多，作用和应用广泛。常用药物如下：,第三节 钙通道阻滞药,常用药：硝苯地平(nifedipine，心痛定)维拉帕米(verapamil，异博定)地尔硫卓(diltiazem)普尼拉明(prenylamine，心可定)哌克昔林(perhexiline，双环己哌啶),第三节 钙通道阻滞药,Ca2通道开放引起Ca2内流在心肌和血管平滑肌的兴奋收缩偶联中具有重要作用。CCBs通过阻滞Ca2内流，减轻细胞内“钙超载”，保护线粒体功能而发挥抗心绞痛作用，其机制如下：,【药理作用与机理】,第三节 钙通道阻滞药,（1）扩张血管，减轻心脏负荷（2）抑制心肌收缩力（3）减慢心率阻滞Ca2+内流抑制肾上腺素能神经末梢递质的释放，拮抗交感神经活性增高所致心肌耗氧量增加。,1降低心肌耗氧量,药理作用与机理,第三节 钙通道阻滞药,(1)扩张冠脉，增加心肌血液供应。(2)促进侧支循环开放，增加对缺血区的血液灌注。,2增加缺血区供血,第三节 钙通道阻滞药,药理作用与机理,保护缺血心肌,3保护缺血的心肌细胞,细胞内“钙超载”,心肌线粒体功能严重受损,心肌缺血或再灌注时,CCBs,阻滞Ca2+内流,减轻“钙超载”,抑制氧自由基的生成,减少组织ATP的分解,心肌损伤,可保护线粒体的氧化磷酸化功能,第三节 钙通道阻滞药,临床应用变异型心绞痛稳定型心绞痛不稳定型心绞痛也可用伴有哮喘和阻塞性肺疾病、外周血管痉挛性疾病的心绞痛者心肌梗死,第三节 钙通道阻滞药,硝苯地平的临床应用特点扩张冠状动脉和外周小动脉作用强，抑制血管痉挛效果显著，对变异型心绞痛最有效，伴高血压患者尤为适用。对稳定型心绞痛也有效。对急性心肌梗死能促进侧支循环，缩小梗死区，与RBs合用，可增加疗效。,第三节 钙通道阻滞药,维拉帕米的临床应用特点扩张冠状动脉作用较弱，对变异型心绞痛多不单独应用。对稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛有效，尤适用于伴心律失常者。它与RBs有协同作用，但两药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统，故应慎重。禁用于伴心衰、窦房结功能低下或明显房室传导阻滞的心绞痛患者。,第三节 钙通道阻滞药,地尔硫卓的临床应用特点对变异型心绞痛效果好，不良反应少。 对稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛都可应用，其作用强度介于上述两药之间。 伴房室传导阻滞或窦性心动过缓者以及心衰患者慎用。,第三节 钙通道阻滞药,地拉卓(地拉齐普，又称克冠卓)吗多明尼可地尔双嘧达莫,第四节 其他抗心绞痛药,地拉卓(地拉齐普，克冠卓)药理作用：具有明显、持久的选择性扩张冠脉作用，可增加冠脉血流量，可促进冠脉的侧支循环并具有抗血小板聚集作用。临床应用：可用于心绞痛及与强心苷合用治疗慢性心功能不全，新近心肌梗死者禁用。不良反应：偶见胃肠不适、头晕等。,第四节 其他抗心绞痛药,吗多明药理作用：作用机制似硝酸酯类，扩张容量血管和阻力血管，降低心脏前、后负荷，从而降低心肌耗氧量。也能扩张冠脉，促进侧支开放，增加缺血区供血。临床应用：心绞痛和急性心肌梗死患者。,第四节 其他抗心绞痛药,第四节 其他抗心绞痛药,尼可地尔药理作用： 增加细胞内cGMP的生成和激活钾通道，较强地扩张冠脉的输送血管。临床应用：缓解冠脉痉挛所致心绞痛。较大剂量可用于轻、中度高血压的治疗。本药不易产生耐受性。,第五节抗心绞痛药物的联合应用,治疗心绞痛单一用药常常疗效不佳，联合用药是治疗心绞痛的重要措施，常用联合用药方案如下：,1.普萘洛尔和硝酸异山梨酯合用,普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用，能协同降低心肌耗氧量；RBs 能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快，硝酸酯类可缩小RBs所致的心室容积增大和心室射血时间延长，互相取长补短；减少各自用量和副作用。但应注意，此两类药都可降压，如血压下降过多，冠脉流量减少，对心绞痛不利。,2. Nitrate esters和CCBs合用,硝酸酯类主要作用于静脉， CCBs主要扩张小动脉并有较强的扩张冠脉作用，二者联合应用合理有效。但在药物选择方面应选择作用缓和的CCBs或新型的CCBs如氨氯地平(络活喜)可取得良好疗效。如用硝苯地平则因其可导致反射性心动过速，头痛等应慎重。,3. CCBs与RBs合用,二者的药动学作用方式互补，早期应用法可减少对血管再造术和血管成形术的需要。有研究表明，在应用RBs和硝酸酯作维持治疗时，加入氨氯地平可使运动致心绞痛的发作时间缩短，S-T段降低有显著改善，超声心动图显示运动中射血分数改善，室壁运动数值降低，休息时和运动后左室壁舒张峰速度增加。,再见,THANK YOU,本章学习结束Thanks for your attention,抗动脉粥样硬化药(antiatherosclerotic drugs),调血脂药抗氧化药普罗布考(probucol) 维生素E(vitamine E)多烯脂肪酸类(polyenoic fatty acid)保护动脉内皮药,调血脂药,HMG CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀