非小细胞肺癌基础知识诊断篇+治疗篇

非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）,Derek Yan,2012年肺癌发病率,全球年估计值1160万新病例 （2008年数据）美国年估计值2226,160 新病例约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 （淋巴结受侵或转移）4,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:10293. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 20124. . Accessed Oct 8th , 2012,肺癌是最常见癌症的死因，全球每年有138万人死于肺癌 （占癌症总死亡人数的18.2% ）1美国2012年的估计值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029,肺癌居于致死癌症首位,肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.8%。,. Accessed Oct 4th, 2012,肺癌的死亡,所有阶段局部区域远处无分期,估计的全球新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN),Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90,发达国家,新病例,死亡人数,肺癌的病因,空气污染油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子石棉，无机砷，氡，铬，煤烟电离辐射自然界，医疗仪器产生的射线饮食与营养维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,慢支炎等,美国人口肺癌发生率与吸烟率的关系：20年的间隔,肺的解剖结构大体结构,左肺2叶，右肺3叶,肺的解剖结构支气管分级和淋巴结分组,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的病理学分类大体类型,中央型，主支气管或叶支气管，肺门处肿块,周围型，近周边部，与支气管关系不明显,弥漫型，多个粟粒状结节，较少见,小细胞肺癌(SCLC )约占肺癌的1/5，恶性度高发病年龄较轻（4050岁）多位于肺门附近的大支气管生长快，侵袭力强转移早对放疗和化疗较敏感,非小细胞肺癌(NSCLC)鳞状细胞癌squamous腺癌adeno（包括细支气管肺泡癌BAC）腺鳞癌 (腺癌混杂亚型)大细胞肺癌large cell依不同组织学类型，表现不同对放化疗敏感性较差,肺癌的组织学分型,小细胞肺癌 正常肺组织 肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌,* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui,30%鳞状细胞癌,18%小细胞肺癌,40%腺癌,15%大细胞癌,肺癌的组织学分型,鳞癌多发于大支气管，中央型多见发病年龄较大根据分化程度可分为高、中、低分化高分化者可见角化珠、细胞间桥等鳞状上皮特征预后差，化疗较不敏感,腺癌女性多见多发生于较小支气管上皮，周围型多见分化程度不等，分化最好的为细支气管肺泡癌历史上术后疗效较鳞癌差，目前随着新化疗药物的出现，预后提高,大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高,肺癌主要组织学类型的特征,2012,UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。,Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路,腺癌鳞癌大细胞癌,未知,传统观点,未知KRAS突变EGFR突变BRAF突变ALK重排MEK突变PIK3CA突变HER2突变ROS1融合RET易位MET扩增,早期肺癌症状隐匿，早期诊断困难，大部分患者发现时病变已进展临床表现与部位、大小、 类型、发展阶段、有无并发症有关肺癌四大症状：原发肿瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等肿瘤局部扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等癌肿远处转移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等肺外表现 激素、抗原、酶,肺癌的诊断：临床表现,影像学检查胸部X线检查，胸部CT检查； PET；磁共振（MRI），支气管造影组织细胞学检查痰脱落细胞检查胸腔积液者：胸水癌细胞，胸膜活检CT引导下细胞学检查组织活检经气管镜肺活检CT导向下，行经皮肺穿刺活检胸腔镜，纵隔镜，开胸探查颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检,肺癌的诊断：客观检查,支气管镜 & 细针活检标本标本小可用于分子病理诊断的组织有限,手术切除标本标本充足,肺癌的分期：TNM临床分期,UICC最新TNM分期标准第七版2010年1月1日开始实施是全球肿瘤研究和治疗领域的一件大事，是推动新一轮肿瘤诊断和治疗技术发展的重要指导性文件,肺癌的分期：TNM临床分期,根据相应的TNM组合分为I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分为A和B期,肺癌的分期：TNM临床分期,I 期,肿瘤小（3cm），不累及其他部位,II 期,肿瘤较小（7cm），仅累及附近的区域淋巴结,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的分期：TNM临床分期,肿瘤大（3cm）但仅限于一侧肺，但可累及纵隔或对侧的区域淋巴结,肿瘤大小不限但累及了对侧肺或纵隔重要器官，或发生全身其他部位的远处转移,III 期,IV 期,Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.,肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期,最重要的预后因素之一：体力状态评分,活检病理报告,25,非小细胞肺癌诊断标准样式,右肺上叶腺癌T3N2M1（骨） IV期c右肺上叶腺癌T3N2M1（骨） IV期,26,p右肺上叶腺癌T2N1M0 IIb期,总结,非小细胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右确诊时已是晚期中早期患者首选手术切除，但大部分患者均会复发，一旦复发即为晚期患者个体化治疗的前提是获取NSCLC患者的肿瘤组织小活检：气管镜、肺穿刺（细胞学 NO）大活检：手术切除、锁骨上淋巴结活检,非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）,Derek Yan,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。,肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）,Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌的经济负担,门诊化疗9%,门诊化验2%,门诊就诊35%,住院49%,门诊处方4%,急诊就诊1%,早期NSCLC治愈为目标防止复发/转移促进恢复避免治疗的长期不良健康影响 选择获益的患者,目标通过治愈或延缓病变进展来延长生存期缓解症状改善生活质量最大限度地减少治疗所带来的不良反应,晚期NSCLC提高生存为目标缓解症状预防并发症提高生活质量延长生存期,治疗目标,多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度提高治愈率。规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科专家顾问团经讨论，依据循证医学的原则，结合临床实践和最新的临床研究进展，对某种肿瘤的诊断和治疗提出标准化诊治策略和手段。权威性：权威专家推荐，得到广泛的认可和证实，能有效指导临床实践实用性：符合临床实践的需要并具有可操作性时效性：定期更新，根据最新的医学科学发展和研究进展不断修改完善适用性：临床应用时应需要根据当地实际情况进行讨论修改参考性：需要临床医生根据病人的实际情况进行综合的判断个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向。,治疗原则,NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：,治疗方法,手术治疗放射治疗化学治疗生物靶向治疗支持治疗,全肺切除术（20世纪4050年代） 1933年Graham施行全肺切除术治疗肺癌，创立肺癌外科里程碑 肺叶切除术(60年代) 开始认识到全肺切除术并不是理想术式，肺叶切除术更为优越多种改进术式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能为指导思想，创立了各种支气管、隆突切除成形术式区域淋巴结清扫（80年代） 完成了国际统一的肺癌胸腔淋巴结分区和分组的划定心血管外科技术（90年代） 用于局部晚期肺癌的扩大切除和心脏大血管的重建21世纪：手术治疗成为多学科综合治疗的有机组成部分,NSCLC的手术治疗,并发症减少,针对性提高,较敏感，作为综合方法之一不适宜手术或拒绝手术的各期NSCLC早期NSCLC术后放疗晚期NSCLC局部姑息性放疗转移灶的姑息性放疗,放疗的副作用近期副作用：放疗部位的皮肤灼伤/溃疡脱发疲劳恶心、呕吐骨髓抑制远期副作用：第二原发瘤,放疗的方式传统放疗三维适形放疗（3DCRT）调强放疗（IMRT）化放疗质子/重离子放疗,NSCLC的放射治疗,化疗的目的是根除肿瘤细胞肺癌病人在诊断时大部分（2/3）超越了手术切除的范围，1/2已经有了临床或潜在的播散，因此化疗在NSCLC的治疗中占有重要的地位,NSCLC的化学治疗,NSCLC主要化疗药物,体力状态可耐受的患者首选含铂双药方案为标准化疗方案含铂化疗方案共46周期不能耐受的患者可考虑不含铂的联合双药方案或单药化疗方案,NSCLC的化学治疗,NSCLC的化放疗,含铂/不含铂双药联合同步或序贯放疗用于早期或局部晚期NSCLC同步化放疗疗效由于序贯，但副反应较大化疗药物的放射增敏作用（5-Fu、铂类、紫杉醇、吉西他滨）,各种抗癌药共有的不良反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织骨髓抑制胃肠道反应脱发局部刺激过敏反应,部分抗癌药的特殊不良反应神经系统反应：MTX，Ara-C呼吸系统反应：MTX心脏反应：蒽环类肝脏反应： Ara-C泌尿系统反应：大剂量CTX皮肤反应：CTX,化疗的不良反应和优化原则,化疗的优化原则：剂量强度/时间强度剂量提高: 治疗间歇期不变，增加每次用药剂量用药密度增加:每次用药剂量不变而缩短用药间歇时间提高耐受性运用耐受性好的药物，以增加剂量强度运用支持疗法减少骨髓抑制等副作用,后期出现的不良反应不育第二原发肿瘤白血病：蒽环类,分子靶向治疗的定义： 肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。NSCLC治疗中的分子靶向治疗药物： 贝伐单抗 Bevacizumab/Avastin西妥昔单抗 Cetuximab/Erbitux/爱必妥吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特罗凯,NSCLC的分子靶向治疗,作用于受体细胞外区的单克隆抗体：爱比妥作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI): 特罗凯、易瑞沙,特罗凯,易瑞沙,EGFR突变状态对EGFR-TKI的亲和力的影响,EGFR突变状态对EGFR-TKI疗效的预测作用,NSCLC的分子靶向治疗：靶向EGFR的分子靶向药物,止痛药：阿司匹林、醋氨酚、非甾体类抗炎药（NSAIDs)、可的松、鸦片类、类固醇止吐药：灭吐灵、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗剂针对骨转移的治疗：双膦酸盐抗泻药：Lomotil, Imodium抗抑郁药/抗焦虑药：Tricyclics输血/红细胞生成素医学知识/心理咨询营养/恶液质：营养物质支持,NSCLC的支持治疗和其他治疗,准确的临床分期是决定治疗策略的前提关键：病史和体格检查，实验室检查，纵隔镜检查、胸腔镜检查、术中冰冻检查、术后病理报告等。治疗前、中、后动态评估。早期NSCLC局部晚期NSCLC晚期NSCLC每个病人的条件不同，可能会具有很多复杂因素，且会随着治疗和疾病的进展发生转化，需要进行个体化、动态的治疗策略分析,不同治疗策略,NSCLC的治疗策略,NSCLC的分期和治疗与预后密切相关,早期NSCLC,I期,II期,手术治疗为主，结合放疗或辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,术前新辅助化疗地位尚有争议,手术治疗为主，结合放疗和辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,早期NSCLC治疗策略,早期NSCLC治疗策略,早期NSCLC治疗策略,早期NSCLC治疗策略,疾病复发限制了外科手术的治愈率主要的复发方式为远处转移只有小部分患者为局部复发影响生存的主要因素为隐藏的微小转移灶的存在PET在常规检查认为可手术的患者中可发现1114存在远处转移48的根治术后的I、II期患者，免疫组化技术发现骨髓内存在微转移灶，这部分患者的生存期下降辅助治疗的重要性,IALT: 关于早期NSCLC手术后辅助化疗的期随机对照临床研究,早期NSCLC治疗策略：辅助治疗,已经根治性手术切除并经病理确认的I、II或III期NSCLC (n=1867),对照组（n=932）：不做化疗,辅助化疗组（n=935）：顺铂依托泊苷/长春瑞滨等辅助化疗,后续治疗,后续治疗,主要研究终点：OS次要研究终点：无病生存期、第二原发肿瘤、安全性,总生存期HR0.86 0.76-0.98, P0.03,无病生存期HR0.83 0.74-0.94, P0.003,早期NSCLC辅助治疗的IALT研究,早期手术患者大部分在5年之内复发,27%,42%,58%,83%,局部晚期NSCLC治疗策略,局部晚期NSCLC的概念：伴有纵隔淋巴结转移（N2）和锁骨上淋巴结转移（N3），侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），但用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期从临床角度，可分为“可切除”和“不可切除”两大类,可切除的局部晚期NSCLC：,新辅助化疗,手术,术后辅助化放疗,不可切除的局部晚期NSCLC：,约占 NSCLC的2030传统治疗是局部放射治疗平均中位生存期 8-10月平均3年生存率 10%现行标准治疗：化放疗,晚期NSCLC治疗策略,晚期NSCLC治疗现状：以化疗为基础：含铂双药标准方案生物靶向治疗崭露头角预后较差中位生存期810个月1年生存率 30352年生存率 1015,一线治疗最为关键,二线治疗,三线治疗,进展,进展,晚期NSCLC治疗策略,晚期NSCLC: 不能手术的 IV 期（TNM7版以前包括湿性 IIIB期）根据患者体力状态选择治疗方法PS 0-2：化疗分子靶向药物PS 3-4：最佳支持治疗多线治疗的概念：针对未进行针对晚期NSCLC的全身性治疗而言,*Nonsquamous NSCLC,C = cisplatin; Cb = carboplatinD = docetaxel; G = gemcitabineP = paclitaxel,标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,*非鳞状非小细胞肺癌,C = 顺铂; Cb = 卡铂D = 多西他赛; G = 吉西他滨P = 紫杉醇,标准疗法和不作分子选择（2/3线）的治疗取得中等客观缓解率和总生存期的进展,1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-21032. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-23623. Hanna et al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-15974. Shepherd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132,诊断年份,5年总生存期 (%),过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢,, Accessed July 21, 2011,传统的肿瘤治疗模式,在不断尝试转换治疗手段的同时，疾病的严重程度也不断加重,Deaths,传统的化疗疗效已达到平台,总体而言， 70%-100%的患者化学治疗无效,Lung Cancer Mutation Consortium(Adenocarcinomas)2,Alterations in targetable pathways(Squamous Cell Carcinoma; N=178)3,PI(3)K/RTK/RAS signalling69% altered,EGFR,ERBB2,ERBB3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,RASA1,NF1,NRAS,HRAS,KRAS,AKT3,AKT2,AKT1,STK11,AMPK,TSC1,TSC2,MTOR,PTEN,PIK3CA,BRAF,4%,3%,3%,1%,4%,11%,2%,3%,7%,2%,4%,9%,16%,15%,2%,1%,4%,16%,3%,3%,Cases (%),活化,灭活,50,50,0,Proliferation, cell survival, translation,Activation,Inhibition,某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性。已经有识别可能致癌驱动因子的初步结果2,3,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925,非小细胞肺癌的致癌驱动因子,肺癌突变联盟（腺癌）2,靶向路径（鳞状细胞癌；N=178）3,PI(3)K/RTK/RAS发出信号69%改变,增殖， 细胞存活， 转译,活化抑制,未检测到突变,证实驱动基因的经典流程,1. Soda M et al. Nature 2007;448:5615672. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188,Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2,3T3,Nudemice,tumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2,VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-Ras,NPM = nucleophosmin,EGFR-突变型非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶活性,Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lancet Oncol 2012; 13:239246,100,80,60,40,20,0,0369121518212427,无进展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,月,无进展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,010203040,无进展比例 (%),100,80,60,40,20,0,0369121518212427,无进展生存期 (%),中位数 (95% CI) 无进展生存期吉非替尼(n=86)9.2 个月(8.013.0)顺铂和(n=86)6.3 个月多西他赛(5.87.8),吉非替尼 (n=114)标准化疗 (n=110),p0.001,p0.001,厄洛替尼 (n=86)化疗 (n=87)HR 0.37 (95% CI 0.250.54),22%,47%,月,月,月,0369121518212427,根据研究者评估与基线相比靶病变的最佳百分变化,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019,*不包括重新影像检查前早期死亡，不可测量的疾病、非靶病变或缓解情况不能确定的患者。5例最佳总体缓解为“不能确定”的患 者，获得了不能评估的研究期间的扫描或者在获得充分的扫描以评估缓解情况前中断研究。3例患者在首次用药后的42天内死亡，2例患者仅有非靶病变。利用Kaplan-Meier法进行初步估计。范围包括截尾值。,100,80,100,80,60,40,20,0,60,40,20,与基线相比下降或增加 (%),疾病进展病情稳定部分缓解完全缓解,N=133* 可评估患者,NCCN非小细胞肺癌指南 2013第二版,EGFR = 表皮生长因子受体； NOS = 未确定组织学类型； PS = 体能状态评分a参见病理评审原则（NSCL-A）。b.鳞状细胞癌患者中，观察到的突变发生率是2.7%，鳞状细胞癌患者中真实突变发生率的置信度3.6%。EGFR突变的频率不能证明需要对所有肿瘤标本进行常规检测。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范围吉非替尼可用的地区，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529.注释：所有建议都是针对2A类，除非另行说明。临床试验：NCCN认为任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。特别鼓励参加临床试验。来源：NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologic subtypea,AdenocarcinomaLarge CellNSCLC NOS,Squamous cell carcinoma,EGFR mutation testing not routinely recommendedb,EGFR mutation testinga (categor