钙拮抗剂治疗心绞痛

CCB治疗心绞痛的有效性,兰州大学医学院附属医院,主要内容,1、CCB在心绞痛的应用地位不断提升2、CCB在心绞痛的有益作用及贝尼地平的药理学优势3、冠脉痉挛性心绞痛4、贝尼地平治疗冠脉痉挛性心绞痛的研究及疗效5、总结,CCB在心绞痛的应用地位不断提升,冠心病稳定性心绞痛的治疗近年来长效CCB地位不断上升,2007年中国稳定型心绞痛指南：合并高血压的患者的一线用药,2007欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于冠脉痉挛性心绞痛,2007欧洲高血压指南：CCB增加优先适应症-冠状动脉粥样硬化,1966年硝苯地平问世，80年代初多个实验证实硝苯地平可控制慢性稳定性心绞痛和变异性心绞痛的症状。,1995年钙拮抗剂风波指责短效CCB增加冠心病患者心肌梗死、死亡和癌症风险。,2000年后随着新的长效CCB的广泛应用，新的证据的不断发布，CCB在冠心病的地位的被重新认识。,2007：ESC高血压指南推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用CCB,2007：ESC急性冠脉综合征指南推荐CCB治疗血管痉挛性心绞痛,指南指出： 鉴于ACTION研究表明硝苯地平控释片可减少血管重建,亚组分析又显示,对合并高血压的冠心病患者可使一级终点事件的相对危险下降,因此指南建议可将长效CCB作为初始治疗药物,而不一定在其他药物无效后使用或加用。 对变异型心绞痛或以冠脉痉挛为主的心绞痛CCB为一线药物。,2007中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,2008日本冠状动脉痉挛性心绞痛诊治指南,CCB被指南推荐为预防CSA发作的首选药物（I类）。 在日本的长期的队列研究发现，贝尼地平在缓解CSA患者心绞痛症状的同时，较地尔硫卓、维拉帕米以及其他二氢吡啶类CCB更加延长患者的生存。需要注意的是长期使用CCB后突然停药可能出现症状加重的反跳现象。因此，应该逐渐减量，每次减量时均进行24h心电图等检查，确认无CSA恶化。,2010中国高血压指南常用降压药物的选择,2010年指南较2005年指南调整的药物品种,钙拮抗剂治疗冠心病临床试验证据,治疗心绞痛 -N-CAP study -TIBET trial -CAPE trial,减少心血管病事件 -ACTION trial -CAMELOT study -JMIC-B trial,CCB在心绞痛的有益作用及贝尼地平的药理学优势,CCB治疗冠心病的药理作用基础,1、扩张动脉、冠状动脉、降低心脏负担和氧耗2、抗动脉硬化3、改善冠脉内皮功能4、对抗血小板粘附、聚集和释放的活化反应5、抗氧自由基6、保护脑、肝、肾功能,钙通道与CCB,既往研究成果L-型 钙通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型钙通道近年来的研究进展多种二氢吡啶类CCB可同时抑制其他钙通道亚型：如N、T型钙通道抑制非L-型钙通道带来更多收益抑制非L-型钙通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,电压依赖性钙通道的类型与特点,Furukawa T. et al. J Pharmacol. Exp. Ther.(1999)Furukawa T. et al. J Cardiovasc Pharmacol. (2005),CCB对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的L 、 T 、N型通道的阻滞作用,贝尼地平,70,60,10,0,50,40,30,20,硝苯地平,非洛地平,阻 滞 率 %滞,T-type,L-type,N-type,冠脉痉挛性心绞痛,Angina（心绞痛）: Stenosis（动脉粥样硬化） and Spasm（痉挛）,心绞痛的病理基础,冠脉痉挛性心绞痛的定义,由于走行于脏层心包下的冠状动脉主干及其主要分支发生一过性痉挛收缩，导致冠脉管腔完全或几乎完全闭塞，使其血流灌注支配的心肌区域产生心急透壁性或非透壁性缺血，心电图表现为相应导联的ST段抬高或压低，临床上出现缺血性胸痛症状。,2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南,冠脉痉挛性心绞痛的发生率,CAS也可以发生于稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛。日本心绞痛患者约40%属于CAS。2008年CASPAR试验结果表明：超过1/4的急性冠脉综合症的患者没有明显的冠状动脉阻塞，其中约50%的患者存在明显的CAS。为1089名心绞痛患者做冠状动脉痉挛激发试验，20%的新进MI患者阳性，静息性心绞痛阳性率38%，而变异型心绞痛阳性率达85.1%。,2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南,冠脉痉挛与狭窄,CAS可见于不同程度的冠脉硬化部位，也可见于正常的冠状动脉。在被诱发的CAS部位更容易进展为动脉硬化，CAS是急型冠脉综合征重要的诱发因素，不稳定斑块破裂与CAS密切相关。冠状动脉病变部位CAS导致内皮细胞序列改变导致纤维包膜的破裂和血栓的形成。IVUS观察到在冠脉痉挛部位斑块发现率高，提示冠状动脉硬化和CAS之间密切相关。冠脉痉挛和器质性狭窄经常并存且可互为因果。,2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南,冠脉痉挛性心绞痛的诊断,在安静或劳累出现典型或非典型心绞痛症状，给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛，如具备以下五项的任何一项：安静时出现的心绞痛（特别是夜间到清晨）；运动耐力可见明显的日间变动（特别是清晨运动功能下降）；伴有夜间心电图ST段上升；过度换气（呼吸）时诱发；使用钙拮抗剂能够抑制发作，但受体阻滞剂不能抑制发作；如果满足以上五个诊断条件中任何一条，即使不进行冠状动脉造影诱发试验也可能进行诊断。,2008日本冠脉痉挛性心绞痛指南,国人该如何看待冠脉痉挛？,虽然我国尚缺乏CSA的流行病学资料，但是在临床实践中经营可以遇到患者具有典型型心绞痛或急性心肌梗死的症状与心电图变化，却被证实冠脉造影结果正常。推测上述心脏事件可能与严重、持续的冠脉痉挛相关。中国人与日本人，韩国人具有相似的人种特征，了解日本CSA指南的诊断方法、步骤与治疗原则有助于进一步了解心绞痛的发生机制，拓宽临床诊断思路。,贝尼地平治疗冠脉痉挛性心绞痛的研究及疗效,患 者： 56岁，女性 合并症： 高血压，高脂血症家族史： 无生活习惯： 吸烟无，饮酒无现病史：给予氨氯地平5mg/日口服治疗高血压早晨3时，睡眠中左前胸部出现钝痛左肩，左上肢的放散痛，伴冷汗，不缓解，早晨5时31分急诊来院入院时检查所见：入院时心电图V1-V3 ST上升。白细胞，心肌逸脱酵素无升高，H-FABP+，肌钙蛋白T+，考虑心肌局部梗死。,入院时心电图,呼吸与循环2007; 55(12): 1381-1385,氨氯地平给药中产生心绞痛、使用贝尼地平症状消失病例,慶應義塾大学 循环器内科,A 紧急冠脉造影所见,B 硝酸甘油冠注,左前降枝（7）75%狭窄（A），硝酸甘油冠注后狭窄0%（）IVUS未见斑块，无血液凝固系的亢进，考虑冠脉痉挛引起急性心肌梗死。,75%狭窄,狭窄0%,呼吸与循环2007; 55(12): 1381-1385,冠脉造影所见,慶應義塾大学 循环器内科,氨氯地平给药中产生心绞痛、使用贝尼地平症状消失病例,3:00,口服药,静注药,氨氯地平 5mg/日,氨氯地平10mg/日,可力洛8mg/日,ISDN 3mg/hr,8:00,16:30,9:00,胸痛上升,ISDN 40mg/日,21:00,ST上升,氨氯地平増量（5 10mg/日）之外，开始的持续静注点滴，但是心电图监测仪出现10秒左右的上升，因此药物更改为Ca拮抗剂贝尼地平8mg/日（分）。之后，没有出现胸痛，也没有心电图改变，更改为ISDN贴剂后也未发现缺血改变出院。出院后在门诊随访观察半年，没有复发胸痛病情稳定。,呼吸与循环2007; 55(12): 1381-1385,治疗经过,慶應義塾大学 循环器内科,氨氯地平给药中产生心绞痛、使用贝尼地平症状消失病例,在新型钙通道阻滞剂时期，血管痉挛性心绞痛患者的特征变化,目的和方法,自90年代新型钙拮抗剂贝尼地平和氨氯地平上市。本研究验证了新型钙拮抗剂是否能够改变血管痉挛性心绞痛患者的临床特征和远期预后，比较了1990年前后患者的临床特征、治疗、远期预后之间的差别和可能影响预后的因素,治疗药物的变化情况,VSA患者心事故免生存率対薬物治療効果,不同药物对VSA患者无心血管事件的影响,贝尼地平对VSA患者无心血管事件生存率的影响,单变量logistic回归分析 p=0.0398,服用可力洛组（n=148）非服用可力洛组（n=371）,生 存 率 （%）,药物,相对危险,相对危险,钙拮抗剂(n=509),地尔硫卓(n=313),硝苯地平(n=68),贝尼地平(n=148),氨氯地平(n=111),硝酸药(n=322),-阻滞剂(n=91),尼可地尔(n=322),Akira Ito, et al. J Cardiovasc pharmacol 2004:44(4):480-485,随访时间（年）,不同治疗药物对预后的影响,Arzneimittel-Forsch 2007:57(9):573-581,贝尼地平与其他CCB对血管痉挛性心绞痛患者的疗效及长期预后的影响,对象和方法,从2000年至2005年10月，岐阜大学医学部附属医院以及其他6家中心将通过冠脉造影，诊断为冠脉痉挛性心绞痛，并且取得知情同意的1047例患者作为试验对象。 2006年7月对对象患者的状态进行了调查。平均随访时间为3.8年（随访率91%）。,符合下述中任何一项均可诊断为冠脉痉挛性心绞痛1，心绞痛发作时可见1mm以上的ST段上升。2，自然发病或者注入麦角新碱时，冠脉造影见冠脉痉挛。3，插入导管时可见冠脉痉挛。,心绞痛发作次数的变化,比较钙拮抗剂之间心血管事件发生率的结果（n=197）,不引起心血管事件的累积确率,可力洛,地尔硫卓,事件多,氨氯地平,硝苯地平,事件少,与地尔硫卓相比，只有贝尼地平（可力洛）显著减少了心血管事件,*：P0.05可力洛VS地尔硫卓(log-rank test),Prognostic Effects of Calcium Channel Blockersin Patients With Vasospastic Angina- A Meta-Analysis -钙拮抗剂对冠脉痉挛性心绞痛患者预后的影响-荟萃分析-,Kazuhiko Nishigaki, MD; Yukiko Inoue; Yoshio Yamanouchi, MD;Yoshihiro Fukumoto, MD; Satoshi Yasuda, MD; Shozo Sueda, MD;Hidenori Urata, MD; Hiroaki Shimokawa, MD; Shinya Minatoguchi, MD,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,背景,冠脉痉挛在日本人的缺血性心脏病以及心肌梗死患者中多见。冠脉痉挛性心绞痛患者的予后一般较好、但是常会导致心肌梗死以及猝死、因此控制症状很重要。Ca拮抗剂对心绞痛发作预防的有效性是普遍认识。没有使用大规模病例数评价冠脉痉挛性心绞痛预后的研究。,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,论文的选择与概要（MEDLINE, 医中誌）,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,对象方法,对象冠脉痉挛誘发试验阳性心绞痛患者1,997例方法 以冠脉痉挛性心绞痛患者为对象、选择可以进行Ca拮抗剂之间对予后影响比较研究的论文、使用原始数据进行解析。评价项目 心脏死心肌梗死脑卒中心衰动脉瘤的复合心血管事件MACE（Major Adverse rdiovascular Events）。,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,用于荟萃分析的试验的概略,1,997例冠脉痉挛诱发试验阳性的患者为对象,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,Amlodipine,Ca拮抗剂对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的影响,贝尼地平治疗组无MACE的生存率显著高于其他组,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,作为调整因子、使用了影响MACE发生的因子（年龄, 糖尿病, CAD; 冠脉显著狭窄病变, 阻滞剂)与一般的VSA患者的予后規定因子(吸烟, 心肌梗死的既往)。,Ca拮抗剂对MACE发生的影响(Cox回归分析, n=1,997),Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,0,60,70,80,90,100,0,5,10,15,20,Benidipine (n=219),Amlodipine (n=199),Nifedipine (n=143),Diltiazem (n=788),Survival without MACE,Log-rank testBenidipine vs. Diltiazem p=0.034,单独使用Ca拮抗剂治疗对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的影响-propensity score校正前（n=1,349）,(%),Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,Follow up (years),0,60,70,80,90,100,0,5,10,15,20,Benidipine (n=204),Amlodipine (n=148),Nifedipine (n=102),Diltiazem (n=203),Log-rank testBenidipine vs. Amlodipine p=0.042Benidipine vs. Diltiazem p0.001,单独使用Ca拮抗剂治疗对冠脉痉挛性心绞痛患者MACE发生的影响-propensity score校正后（n=657）-,Survival without MACE,(%),Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,Follow up (years),结 论,本荟萃分析选择了治疗VSA患者，CCB之间对予后影响比较可能的论文。贝尼地平治疗组的无MACE生存率显著高于非治疗组。氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓未见该效果。多变量解析显示，糖尿病、CAD;显著狭窄病变 (75%以上的冠脉显著狭窄)是发生MACE的危険因子。单独使用钙拮抗剂进行治疗的冠脉痉挛性心绞痛患者、无MACE生存率的CCB之间的比较显示、贝尼地平治疗组显著高于氨氯地平以及地尔硫卓治疗组。,Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.,児玉直 他，呼吸与循环，2007,55（10）:1157,对象：诊断为冠脉痉挛性心绞痛获得随访数据的患者292例方 法：研究了Ca拮抗剂对冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件的影响。,钙拮抗剂对VSA患者的心血管事件的比较,Ito A, Shimokawa H, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:480,对象：诊断为冠脉痉挛性心绞痛获得随访数据的患者665例方 法：研究贝尼地平对冠脉痉挛性心绞痛患者的心血管事件（心血管死心肌梗死）影响。,期间（年）,0,2,4,6,8,10,12,14,90,100,70,80,50,60,Survival without Cardiovascular eve