甲状腺功能亢进症新

甲状腺功能亢进症,甲 状 腺 解剖,概 念,甲状腺毒症：指血液循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。甲状腺功能亢进症：指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因包括弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤。,甲状腺毒症的病因分类,甲状腺功能亢进症弥漫性毒性甲状腺肿（ Graves病）多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主高功能腺瘤碘致甲状腺功能亢进症桥本甲状腺毒症滤泡状甲状腺癌新生儿甲状腺功能亢进症HCG相关性甲状腺功能亢进症垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症,甲状腺毒症的病因分类,非甲状腺功能亢进类型亚急性肉芽肿性甲状腺炎（亚急性甲状腺炎）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）产后甲状腺炎外源甲状腺激素替代异位甲状腺激素产生,Graves 病,弥 漫 性 毒 性 甲 状 腺 肿,概述,是一种甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫病。临床表现以甲状腺肿大、高代谢征候群、突眼为特征，少数可伴 胫前粘液性水肿、指端粗厚等。上述表现可次第出现或单独出现。占甲亢的80%85%,甲状腺生理,最大的内分泌腺平均重量：2025g由腺泡构成 包括：腺泡上皮细胞、胶质腺泡上皮细胞:甲状腺激素合成与释放胶质:腺泡上皮细胞分泌物，主要成分为 含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白甲状腺腺泡之间和腺泡上皮细胞之间有滤泡旁细胞C细胞降钙素,甲状腺激素的生物学作用,产热作用：促进氧耗，基础代谢率增加 蛋白质代谢：诱导新的蛋白质合成糖代谢：调节其他激素对糖原合成和分解脂肪代谢：促进脂肪合成和降解维生素代谢：VB2 VC VA VD VE水和盐代谢：利尿作用神经系统：促进大脑发育，提高中枢神经系统兴奋性生长发育：促进组织分化，生长，发育，成熟,10,基本组织结构：甲状腺滤泡 甲状腺滤泡细胞胶质,甲状腺激素：四碘甲腺原氨酸(T4) -又称甲状腺素三碘甲腺原氨酸(T3) T4的含量占绝大多数 T3活性比T4强约5倍,甲状腺,T4:T3=20:1T4占总量的90%T4在外周变为T3（45%）与rT3（55%）T3生物活性比T4大5倍甲状腺激素作用T4占 35%， T3占65%,调节,下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的调节甲状腺自身调节自主神经对甲状腺活动的影响,13,1. TRH作用促进TSH合成、分泌,促进甲状腺激素的合成与释放刺激腺细胞增生，腺体增大,2. TSH作用,下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,甲状腺激素分泌的调节负反馈调节：,下丘脑促垂体区,促甲状腺释放激素,腺垂体,促甲状腺激素,甲状腺,甲状腺激素,15,(二)甲状腺的自身调节,最初碘浓度甲状腺激素合成 血碘浓度继续：1mmol/L10mmol/L 甲状腺摄碘能力： 开始下降 消失 甲状腺激素： 合成、释放降低,Wolff-Chaikoff效应（碘阻断效应）,持续加大碘量，甲状腺激素合成再次增加,甲状腺,16,(三)自主神经对甲状腺活动的影响,交感神经兴奋甲状腺激素的合成、释放 副交感神经兴奋甲状腺激素分泌,甲状腺,病因和发病机制,本病以遗传易感为背景，在感染、精神创伤等因素作用下，诱发机体免疫功能紊乱，机体不能控制针对自身组织的免疫反应，产生甲状腺兴奋性自身抗体（TSAb）等免疫球蛋白，导致甲状腺激素分泌增多。,感染,应激,精神因素,遗传基因,病因,甲亢,19,Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病。,（一）自身免疫 GD患者的血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体（TRAb） TRAb有2种类型 1) 甲状腺受体刺激性抗体 TSAb 2) 甲状腺受体刺激阻断性抗体 TSBAb,病因和发病机制,20,GD的发病与甲状腺兴奋性自身抗体（TSAb）的关系十分密切。TSAb与TSH受体结合可产生与TSH一样的生物学效应。 TSAb不受T3、T4的负反馈调节T3、T4合成分泌增加导致GD。,Graves病(GD)的发病机制,21,甲状腺滤泡细胞,TSHR,TSH （正常）,TSAb（甲亢）,HCG,共同的亚基,Graves病(GD)的发病机制,22,（三）遗传倾向 是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关,（二）环境因素 （1）感染：耶森肠杆菌 （2）应急:诱发自身免疫反应 （3）性激素:女性多见,Graves病(GD)的发病机制,（四）遗传倾向 通过中枢神经系统作用于免疫系统，使免疫监察功能降低,24,抑制性T细胞免疫监护功能和调节功能遗传缺陷 体内免疫稳定性受到破坏B淋巴细胞增生 分泌大量甲状腺刺激抗体（TSAb）,精神应激、感染应激,辅助性T细胞协助,Graves眼病(GO),其病理基础是在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子(干扰素等)刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后组织，导致突眼和眼外肌纤维化 .,病 理,甲状腺：弥漫性对称性肿大，甲状腺内血管增生、充血。滤泡间淋巴样组织增生。眼：浸润性突眼球后脂肪浸润、纤维组织增生、粘多糖沉积、淋巴细胞及浆细胞浸润。肌细胞增粗、变性、破坏。颈前黏液性水肿：黏蛋白样透明质酸沉积。,临床表现,甲状腺毒症表现甲状腺肿眼征,甲状腺毒症表现,（一）高代谢症状群： （二）神经精神系统兴奋表现 （三）心血管系统： （四）消化系统： （五）肌肉骨骼系统: （六）生殖系统: （七）血液系统:,高代谢综合征,产热、 散热怕热多汗能量消耗善饥多食糖IGT、DM脂肪促进脂肪的合成与降解，以降解明显 所以胆固醇：合成，分解(降胆固醇) 蛋白负氮平衡消瘦、乏力,精神神经系统,多动多言紧张焦虑易怒失眠注意力不集中记忆减退,幻想亚躁狂症精神分裂症偶淡漠抑郁手、舌震颤腱反射亢进,心血管系统,心动过速：多为窦性心律失常：房早多见，也见房颤、房扑、房室阻滞收缩增强：心尖区S1亢进，III级收缩期杂音心脏增大：心衰脉压差增大：收缩压 舒张压 ,消化系统,排便次数增加便秘恶心、呕吐食欲亢进厌食、食欲下降重者肝大、肝功异常、黄疸 脾大,肌肉骨骼系统,甲亢性周期性瘫痪（TPP）：2040岁亚洲男性好发甲亢性肌病、肌无力、肌萎缩 合并重症肌无力 骨质疏松：尿钙、磷、羟脯氨酸增多 增生性骨膜下骨炎,杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,生殖系统,女性月经减少或闭经。男性阳萎、偶有乳腺增生。,造血系统,白细胞总数偏低周围淋巴细胞绝对值、百分比增多单核细胞增多血小板寿命缩短,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺肿眼征,甲状腺肿,弥漫性、对称性肿大。质软、久病较韧，随吞咽上下移动可扪及震颤，听诊可闻及收缩期血管杂音,40,弥漫性甲状腺肿,甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大,临床表现,弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音,弥漫性甲状腺肿,甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺肿眼征,眼征(单纯性突眼),眼球突出度一般不超过19-20mm瞬目减少,炯炯发亮 上睑挛缩，眼裂增宽下视眼睑下落滞后于眼球上视前额皮肤不能皱起眼球辐辏不良。,48,单纯性突眼（1）,临床表现,眼征(浸润性突眼),除有良性单纯性突眼的眼征外，伴有 眼睑肿胀肥厚 结膜充血水肿 眶内软组织肿胀。 出现眼内异物感 胀痛、畏光、流泪、复视、 眼睑闭合不全、角膜外露甚至失明。,52,浸润性突眼（1）,眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀,临床表现,53,球结膜充血水肿,浸润性突眼（2）,临床表现,突眼图片,特殊的临床表现及类型,甲状腺危象甲状腺功能亢进性心脏病淡漠性甲状腺功能亢进症T3型或T4型甲状腺毒症亚临床甲状腺功能亢进症妊娠期甲状腺功能亢进症胫前黏液性水肿Graves眼病,甲状腺危象,诱因：感染、手术、放射碘治疗、创伤、严重的药物反应、心肌梗死等。临表： 高热（390c以上） 心动过速（140-240次） 心房颤动或心房扑动 烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓 厌食、恶心、呕吐、腹泻 严重者虚脱、休克、嗜睡、谵妄、昏迷 部分患者心力衰竭、肺水肿、偶有黄疸。,甲亢性心脏病,主要表现为心房颤动和心力衰竭多发生在老年及长期严重甲亢者甲亢者10-15%可发生房颤甲亢导致心衰为高排出量型甲亢性心脏病经抗甲状腺治疗后可明显缓解。,淡漠型甲亢,多见于老年患者起病隐袭、高代谢综合征、眼征、甲状腺肿均不明显临表：心悸、乏力、头晕、晕厥神经质或神志淡漠腹泻、厌食可伴心房颤动、震颤、肌病等。,T3型和T4型甲亢,T3型甲亢：仅有血清T3TSH、131I摄取率 占甲亢的5% 碘缺乏地区及老年人群中多见 病因：GD、毒性结节性甲状腺肿、 甲状腺腺瘤T4型甲亢：仅有血清T4主要发生在碘 甲亢、伴全身严重疾病的甲亢患者,亚临床甲亢,血清T3、T4正常、 TSH降低排除其他能够抑制TSH水平的疾病病因：GD、结节性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤、甲亢早期或恢复期表现发展成为临床型甲亢的比例为4-10%,发展为临床甲亢；对心血管系统影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、心房纤颤等；骨质疏松：主要影响绝经期女性，加重骨质疏松，骨折发生频度增加。诊断本病需要排除引起TSH减低的非甲状腺因素，并且在24月内复查，以确定TSH降低为持续性而非一过性。,妊娠期甲亢,FT3和FT4增高，TSH下降一过性妊娠呕吐甲状腺功能亢进症：HCG引起体重不随妊娠月数增加，四肢近端肌肉消瘦，休息时心率在100次以上，应疑及甲亢。,妊娠期甲亢的诊断应依赖血清FT4、FT3和TSH；妊娠一过性甲状腺毒症新生儿甲状腺功能亢进症：母体的TSAb可以透过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢；产后由于免疫抑制的解除，GD易于发生，称为产后GD；如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物(ATD)治疗，血清TT4、TT3达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，选择继续妊娠，则选择合适剂量的ATD治疗和妊娠中期甲状腺手术治疗。有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的不良结果。,胫前黏液性水肿,约5%的GD伴发 本病。多发生在胫骨前1/3部位，也可见于足背、踝关节等处，大多对称早期皮肤增厚、变粗、有广泛大小不等棕红色或红褐色斑快或结节。后期皮肤粗厚如橘皮样，下肢粗大似橡皮腿。,65,胫前黏液性水肿,胫前粘液性水肿（图）,67,临床表现,68,临床表现,Graves眼病,25-50%的GD患者伴不同程度的眼病5%为甲功正常的Graves眼病GO多见于男性，单眼受累者10-20%甲亢与GO发生顺序：43%同时发生，44%甲亢先于GO发生。,实验室和其他检查（一）,血清总甲状腺素（TT4）:增高血清总三碘甲腺原氨酸（ TT3）：增高血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（ FT3）：增高促甲状腺激素（TSH）测定：下降,血清TSH和甲状腺激素测定 T3、T4是反映功能的良好指标，测定方法稳定。 在甲状腺激素结合蛋白（TBG）稳定的情况下 可良好反映甲状腺功能状态 影响TBG的因素 妊娠 雄激素 服用雌激素 糖皮质激素 低蛋白血症,血清TSH和甲状腺激素测定FT3、FT4：测定方法相对不太稳定 有影响TBG的因素时选用 妊娠 肝病 服用雌激素 肾病 糖皮质激素,I31I摄取率,甲亢时增高，非甲亢类型的甲状腺毒症减低 （用于甲状腺毒症的鉴别）,74,正常值：3h 5-25% ；24h 20-45% ； 高峰值在24小时出现 临床意义：甲状腺毒症的病因鉴别,131I摄取率,实验室和其他检查（二）,促甲状腺激素（TSH）受体抗体（TRAb）：新诊断的GD患者75-96%阳性（包括TSAb、TSBAb）甲状腺刺激抗体（TSAb）：新诊断的GD患者85-100%阳性，是诊断GD的重要指标,甲状腺自身抗体 TRAb(TSH受体抗体） TSAb（甲状腺剌激抗体）临床应用： 可作为病因诊断 判断预后 停药指标 预测新生儿甲亢 其他：TPOAb、TGAb,眼部电子计算机X线体层显像（CT）、和磁共振显像（MRI）：排除其他原因所致突眼，测量突眼的程度，评估眼外肌受累情况。,实验室检查-甲状腺CT、MRI,能了解甲状腺与周围组织的关系和病变的范围、对气管的侵犯程度、有无淋巴结转移等 CT还可以了解甲状腺向胸骨后的伸展情况，了解胸腔内甲状腺情况，区别甲状腺和非甲状腺来源的纵隔肿瘤 MRI多用于确定甲状腺以外病变的范围，对确定肿块与周围血管的关系具有比CT或其他影像检查更重要的价值,79,Graves眼病眼外肌增粗,双侧内直肌梭形肿胀,80,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描（ECT）,同位素显像甲状腺结节性质判定 高功能腺瘤、结节 无功能者 热结节 冷结节,同位素显像,实验室检查,83,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,84,甲状腺超声（2）,显示甲状腺内“火焰样”血流,诊 断（1）,程 序 甲状腺毒症的诊断：测定血清TSH和甲状腺激素的水平；确定甲状腺毒症是否来源于甲状腺功能的亢进；确定引起甲状腺功能亢进的原因，如GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。,诊 断（2）,甲状腺功能亢进症的诊断高代谢症状和体征；甲状腺肿大；血清TT4、FT4增高，TSH减低。 具备以上三项诊断即可成立。 应注意的是，淡漠型甲亢的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或心房颤动，尤其在老年患者；少数患者无甲状腺肿大；T3型甲亢仅有血清T3增高。,诊 断（3）,GD的诊断甲亢诊断确立；甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)，少数病例可以无甲状腺肿大；眼球突出和其他浸润性眼征；胫前黏液性水肿。TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb阳性。 以上标准中，项为诊断必备条件，项为诊断辅助条件。TPOAb、TgAb虽然不是本病致病性抗体，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因,鉴 别 诊 断,甲状腺毒症原因的鉴别 1、两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高。2、病史、甲状腺体征和131I摄取率是主要的鉴别手段 。,甲亢病因鉴别,GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤分别约占病因的80、10和5左右。伴浸润性眼征、TRAb和(或)TSAb阳性、胫前黏液性水肿等均支持GD的诊断。鉴别的主要手段是甲状腺放射性核素扫描和甲状腺B超：甲状腺放射性核素扫描 GD：核素均质性分布增强。 结节性毒性甲状腺肿：核素分布不均，呈灶状。 甲状腺自主高功能腺瘤：肿瘤区核素增强、其他区域分布稀疏，B超可见腺瘤包膜。,又称 毒性多结节性甲状腺肿特点：甲状腺有多个结节 多见于老年人或碘甲亢 心血管症状突出：心律失常、慢性心衰 消疲、乏力、可伴厌食检查：甲状腺核素显象：浓聚和缺损 血T3 、 T4升高 TRH兴奋试验：反应降低或无反应治疗：首选放射性131I治疗 （先用ATD治疗作准备） 疑有恶变者：手术治疗,多结节性甲状腺肿伴甲亢,又称 高功能甲状腺腺瘤、PLUMMER病特点：.多见于中老年 .心动过速、消瘦、乏力、腹泻、 .无突眼 .T3 T4 .甲状腺显象：热结节,毒性甲状腺腺瘤,治 疗,抗甲状腺药物放射碘治疗手术治疗其他治疗甲状腺危象的治疗浸润性突眼的治疗妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗甲状腺功能亢进性心脏病的治疗,抗甲状腺药物（ATD）-种类,硫脲类：丙硫氧嘧啶 （ PTU ） 甲硫氧嘧啶 （ MTU ） 咪唑类：甲巯咪唑 （他巴唑 MMI ） 卡比马唑 （甲亢平 CMZ）,甲状腺激素的合成与代谢,甲状腺腺泡聚碘：Na/ I泵，由Na KATP酶供能 I活化：II 2 由过氧化物酶催化(TPO)酪氨酸碘化：甲状腺球蛋白（TG）,MIT,DIT甲状腺激素合成:TPO,T3,T4,rT3甲状腺激素的储存，释放，运输，代谢: 胶质，胞饮，甲状腺结合球蛋白（TBG）（60%），前白蛋白（30%），白蛋白（10%）,95,原料:碘、甲状腺球蛋白部位:腺泡上皮细胞(化工厂),甲状腺激素合成步骤: 滤泡聚碘 I-活化 酪氨酸碘化 碘化酪氨酸 耦联(缩合),甲状腺激素的合成和释放,抗甲状腺药物（ATD）-药理作用,抑制进入甲状腺的碘与酪氨酸结合阻止碘化酪氨酸偶联成T3和T4PTU和MM可抑制免疫球蛋白生成PTU抑制外周阻止T4转化为T3,抗甲状腺药物（ATD）-适应症,病情轻、中度患者；甲状腺轻、中度肿大；年龄20岁；孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；手术前和131I治疗前的准备；手术后复发且不适宜131I治疗者。,剂量与疗程,初治期：PTU 300至450mg/d，或MMI 30-45mg/d，分23次口服，至症状缓解，TH恢复正常开始减量，此期约需68周。减量期：每24周减量一次，每次减PTU 50100mg/d，MMI 510mg/d，直至症状完全消除，体征明显好转后减至最小维持量。此期约需34个月。维持期：PTU 50100mg/d，MMI 510mg/d，此期约需11.5年或更长。,抗甲状腺药物（ATD）治疗,PTU与MMI比较,PTU可抑制外周T4向T3转化半衰期60分钟，68小时给药一次发挥作用迅速，控制症状快不易透过胎盘,MMI半衰期长，为46小时在甲状腺内停留时间长可以每天单次使用,不良反应,粒细胞减少：发生率约为5左右，多发生在用药后23个月内，应定期检查白细胞，及时使用鲨肝醇、利血生等升白药物。如白细胞低于3109/L或粒细胞低于1.5109/L,应停药。皮疹：发生率约为23，可加用抗组胺药物或糖皮质激素，重者应停药。中毒性肝病：发生率为0.10.2多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，死亡率高达2530。PTU还可以引起2030的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.11.6倍。,停药指标,依据临床症状和体征。目前认为ATD维持治疗1824个月可以停药。下述指标预示甲亢可能治愈：甲状腺肿明显缩小；TSAb(或TRAb)转为阴性。,抗甲状腺药物（ATD）治疗,抗甲状腺药物控制症状、恢复血甲状腺激素水平一般约需12个月甲亢是否治愈下丘脑垂体甲状腺轴功能稳定自身免疫系统的功能恢复正常,甲亢是否治愈,103,：阻抑甲状腺激素的合成，但对已合成者无作用，需停药数日后方可见效。优缺点：药物治疗疗效肯定，不易引起永久性甲减，但疗程长，停药后易复发。,停药指征,主要依据临床症状和体征治愈指标甲状腺肿消失TSAb转阴T3抑制试验恢复正常,抗甲状腺药物（ATD）治疗,疗效肯定一般不导致永久性甲减方便、经济、安全疗程长停药后复发率高少数病人发生严重肝损害或粒细胞缺乏,优点,缺点,二、放射碘（RAI）治疗,机制： 131I被甲状腺组织摄取后释放出射线，破坏甲状腺组织细胞。,放射碘治疗(适应症),成人Graves甲亢伴甲状腺肿大度以上；ATD治疗失败或过敏；甲亢手术后复发；甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；甲亢合并白细胞和(或)血小板减少或全血细胞减少老年甲亢；甲亢合并糖尿病；毒性多结节性甲状腺肿；自主功能性甲状腺结节合并甲亢。,放射碘治疗(相对适应症),青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；Graves眼病，对轻度和稳定期的中、重度病例可单用131I治疗甲亢，对病情处于进展期患者，可在131I治疗前后加用泼尼松。,放射碘治疗(禁忌证),妊娠和哺乳期妇女。,放射碘治疗(并发症 ),主要并发症是甲状腺功能减退。国外报告甲减的发生率每年增加5，5年达到30，10年达到4070。国内报告早期甲减发生率约10，晚期达59.8。,放射碘治疗(并发症 ),甲状腺功能减退放射性甲状腺炎诱发甲状腺危象突眼变化,放射碘治疗(剂量),根据甲状腺组织重量和甲状腺131I摄取率计算,三、手术治疗(适应症),中、重度甲亢长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者甲状腺巨大或有压迫症状者胸骨后甲状腺肿结节性甲状腺肿伴甲亢,手术治疗(禁忌证),严重浸润性突眼者合并严重心、肝、肾疾病，不能耐受手术者妊娠前三个月或第六个月后,手术治疗(并发症),手术方式：甲状腺次全切除术并发症（一）出血 （二）感染 （三）甲状旁腺功能减退症 （四）喉返神经损伤 （五）喉上神经损伤 （六）突眼恶化 （七）甲状腺危象 （八）甲状腺功能减退症,受体阻滞剂,阻滞受体，缓解交感神经兴奋症状抑制T4向T3转换,作用,用途,甲亢初治期术前准备与碘剂合用131I治疗前后的辅助治疗甲亢危象,碘剂作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的转化适应证