肿瘤内科基本原则

,肿瘤内科治疗基本原则 现状和进展,局部治疗：手术 放射治疗全身治疗：化疗(细胞毒药物) 内分泌治疗 生物治疗 靶向治疗 中医中药治疗,肿瘤治疗,肿瘤 1960年的常规治疗 2007年的常规治疗 未来的新趋向乳腺癌 根治术（I、II期） 小手术+放疗+抗雌激素(I) 化疗-手术+放疗(III) 根治术+化疗+放疗（II) 化疗赫赛汀小细胞肺癌 手术或放疗 化疗+放疗手术非小细胞肺癌 手术 手术+放疗+化疗 手术化疗（II期） 化疗-手术-化疗(IIIA期） 靶向治疗骨肉瘤 手术 手术+化疗 化疗 +手术+化疗BRM恶性淋巴瘤 放疗或化疗 化疗+放疗 化疗+放疗+BRM 化疗美罗华黑色素瘤 手术 手术+BRM化疗 手术+BRM，靶向治疗肾癌 手术 手术+BRM化疗 手术+BRM ，靶向治疗食管癌 手术 手术+放疗 化疗-手术-放疗胃癌 手术 手术+化疗 化疗+手术+化疗 BRM大肠癌 手术 手术+化疗 手术+化疗靶向治疗 手术+化疗头颈部癌 手术 手术放疗 手术放疗靶向治疗 同步化放疗,肿瘤治疗的进展,肿瘤内科治疗50年进展和水平,根治：绒癌、睾丸肿瘤、HD、NHL、皮肤癌、早期宫頚癌、急性白血病与放疗综合治疗提高治愈率: HD、NHL、 SCLC辅助手术/放疗提高治愈率：乳腺癌、大肠癌、NHL、骨肉瘤、NSCLC、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌晚期病人长期存活：乳腺癌、前列腺癌、MM、大肠癌、肾癌、慢性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌姑息疗法：胃癌、脑瘤、胰腺癌,综合治疗的几种模式,1. 传统模式(术后放化疗,adjuvantchemotherapy/radiotherapy) 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肉瘤2. 先化疗/放疗后手术(primary chemotherapy/ radiotherapy,保留器官的先化疗或放疗) 骨肉瘤(各期) 头颈部癌(II-III期) 乳腺癌(III期) NSCLC(IIIA期)3. 不能手术的先化疗或放疗后手术(adjuvant surgery) 卵巢癌 睾丸肿瘤 SCLC 头颈部癌4. 放化疗同时进行 尤文瘤 NSCLC HNSCC SCLC 5. 化放疗加生物治疗 NHL 乳腺癌6. 化疗加靶向治疗 B细胞淋巴瘤 乳腺癌 头颈部癌 NSCLC,化疗在综合治疗中的应用,辅助治疗新辅助治疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行生物化疗化疗+靶向治疗,不同肿瘤类型需要不同的内科治疗,Doxorubicin,Etoposide,Vincristine,Ifosfamide,Topotecan,Paclitaxel,1945,2000,1965,1975,1980,45,15,Cyclophosphamide,Carboplatin,Nitrogen mustard,Total No. Approved Drugs,1985,1990,1995,1960,1950,1955,1970,65,55,35,25,5,Rituximab,Trastuzumab,Gemtuzumab,2003,Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib,Cancer Drug Development: 1945-Present,75,85,Years,0,Cisplatin,Fluorouracil,抗肿瘤药物发展,40s 氮芥50s 环磷酰氨、氟尿嘧啶70s 阿霉素、铂类药物80s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂00s 分子靶向治疗,20世纪下半叶: 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现,20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物(EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy?,肿瘤治疗靶点,DNA mRNA 蛋白 蛋白组合/络 细胞 (细胞增殖周期) 组织/器官 个体,分子靶向药物治疗 (调控),细胞毒药物治疗 (杀灭),(癌的特异分子及信号传导系统),肿瘤内科治疗药物,烷化剂氮芥类： HN2, CLB, CTX, IFO, chlorambuci, estramustine, melphalan氮丙啶类: thiotepa 烷基磺酸盐类：busulfan亚硝脲类：BCNU, CCNU, streptozocin铂类：CBP, DDP, L-OHP非经典的烷化剂：HMM, DTIC, PCB, temozolomide抗代谢药叶酸类似物：MTX, pemetrexed嘌呤类似物： fludarabine, mercaptopurine, thioguanine腺苷类似物：cladribine, pentostatin 嘧啶类似物：5FU, floxuridine, capecitabine, Ara-c, GEM尿素替代物：HU天然产物抗肿瘤抗生素：BLM, MMC, ACD, ADM, EPI, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, valrubicin鬼臼毒类：VP16, VM26微管药物：DTX, PTX, VLB, VCR, VDS, NVB喜树硷类似物：CPT-11 TPT酶：asparaginase靶向药物单抗：alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab分子靶向治疗：bortezomib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib,传统化疗药物与分子靶向药物的对比,传统化疗药物 分子靶向药物作用靶点 细胞周期 癌特异蛋白分子 DNA,RNA或蛋白质 核苷酸片断 信号传导通路选择特异性 选择性差 特异性 治疗窗窄毒性 毒性大 低的非特异性毒性 造血系统、消化系统 易与内分泌、生物品、 器官 化疗、放疗联合治疗治疗疗效 姑息作用 有可能通过检测基因的突 不能预测 变和其它标志物预测疗效 差别很大 而疗效明显,细胞毒化疗药物分子靶向药物,肿瘤细胞周期,Tc ( 细胞周期 )S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞 G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合 DNA作准备,肿瘤细胞群的组成,增殖部分： S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。 M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药物 及放疗较敏感。非增殖部分：G0期细胞为延长的G1期，处在静止状态对 周期非特异性药物部分敏感或不敏感， 与肿 瘤的复发有关。 C 细胞为终末细胞，对化疗无意义。,化疗敏感性,增殖比率=增殖细胞/增殖细胞+G0+C ( 0.5, 0.71 ) 对化疗敏感 ( 50%酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。,靶向药物治疗挑战,靶向治疗的目标,阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细 胞， 但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的 抑制 和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细 胞增殖停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种 信号转导途径的多个受体。阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当 阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细 胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。( mAb 可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子 TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号),EGFR 表皮生长因子受体,胞外区：在氮端，为配体结合区 跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区 胞内区：由近膜区、酪氨酸激 （TK）区、碳-末端三个亚区构成。,是原癌基因c-erbB1的表达产物跨膜糖蛋白，分子量为170KD,EGFR参与的主要信号传导通路,EGFR与正常组织和肿瘤组织,EGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFR的表达，平均每个细胞受体个数为5-10万个。EGFR及其配体在细胞周期、血管生成及细胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达EGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达100-300万个。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，EGFR过度表达者预后差。,肿瘤细胞特异性传导系统图,抑制配体和受体结合,配体,配体结合位点,受体,受体垮膜区,细胞膜,酪氨酸激酶区,细胞核,ATP结合位点,ATP,DNA,增殖,迁移,血管生成,生长因子,肿瘤的发生、发展取决于细胞内信号转导途径中发生的遗传突变，阻断癌细胞中特异性增殖 的依赖性信号可导致肿瘤细胞增殖停止。靶向癌症治疗就是通过作用于控制肿瘤细胞信号转导途径而抑制肿瘤生长。,EGFR overexpressing in tumors,Tumor type Percentage of tumors(%) Bladder 3148 Breast 1491 Cervix/uterus 90 Colon 2577 Esophagael 4389 Gastric 433 Head and neck 80100 Ovarian 3570 Pancreatic 3089 Prostate 4080 Renal cell 5090 NSCL 4080 ndocrine-Related Cancer (2004) 11, 689-708,生长因子受体抑制剂,单克隆抗体：爱必妥 泰欣生 赫赛汀小分子酪氨酸酶抑制剂: 易瑞沙 特罗凯 lapatinib,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传道,J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799,抗EGFR的Kls与Mabs,KIs 可口服, MAbs需静脉注射.KIs 是小分子化合物, 体内分布迅速可较MAbs完全 KIs 能与其它激酶交叉反应而 MAbs 具有特异性KIs缺乏MAbs介导的免疫反应 KIs 显示MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性KIs 无下调EGFR, MAbs可下调 EGFR.,恶性肿瘤的发生和增长必需新生血管形成,Adapted from Poon, et al. JCO 2001“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”,Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression,Premalignanttumour,Malignanttumour,Tumourgrowth,Vascularinvasion,Micro-metastases,Metastaticgrowth,Angiogenicswitch,“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”,VEGF:血管生成的关键因子,VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factorPDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor,抗VEGF治疗作用,1.肿瘤微血管退变 3.抑制新生血管形成2.肿瘤血管正常化,早期作用 继续作用,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995,Nucleus,P13K,AKT,STAT,mTOR,Transcription Factors,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,Molecularly Targeted Therapy,EGF,Nimotuzumab,FDA已批准上市的小分子TKs药物,药物 商品名 适应症伊马替尼（imatinib） 格列卫（Glivec，Gleevec） CML, GIST吉非替尼（gefitinib） 易瑞沙（Iressa） NSCLC埃罗替尼 (erlotinib) 特罗凯 (Tarceva) NSCLC, 胰腺癌索拉芬尼（sorafenib） 多吉美 (Nexevar) 肾癌, 肝癌舒尔替尼 (sunitinib) 索坦 (Sutent) 肾癌, GIST范得他尼（vandetanib） Zactima 甲状腺癌拉伯替尼 (lapatinib) Tykerb 乳腺癌,FDA批准的抗肿瘤单克隆抗体,名称 批准年份 靶点 适应症1、美罗华（MabThera） 1997 CD20 B细胞淋巴瘤 利妥昔单抗(Reituximab，Rituxan)2、赫赛汀（Herceptin） 1999 Her-2蛋白 乳腺癌 曲妥珠单抗（Trastuzumab）3、Mylotarg 2000 CD33抗原结合免 AML gemtuzumab 疫毒素4、Campath 2001 CD52 CLL aiemtuzumab5、90Y-ibritumomab 2002 CD20 NHL6、131I-tositumomab 2003 CD20 NHL7、爱必妥 (Erbitux) 2004 EGFR 大肠癌、头颈癌 西妥昔单抗 (Cetuximab, C-225) 8、Avastin 2005 VEGF 大肠癌、NSCLC 贝伐单抗（bevacizumab） 肾癌、乳腺癌,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,罗氏诺华阿斯利康默克拜尔 辉瑞,2008,索坦Sunitinib,泰欣生 Nimotuzumab,百泰,恩度Endostar,先声,在中国上市靶向药物用法用量,靶向药物 适应症 用法用量美罗华(MabThera) B细胞淋巴瘤 单用: 375mg/m2 iv 1/w 与化疗联合: 375mg/m2 iv 1/3w赫赛汀 (Herceptin) 乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 首次4mg/kg 或6mg/kg iv 1/3w, 首次8mg/kg格列卫 (Glivec) CML 急变期/加速期: 600mg po 1/d, 可增至400mg 2/d 慢性期: 400mg po 1/d,可增至600mg 1/d GIST 400mg600mg po 1/d , 可增至400mg 2/d , 易瑞沙 (Iressa) NSCLC 250mg po 1/d爱必妥 (Erbitux) 大肠癌 250mg/m2 iv 1/w, 首次400mg/m2特罗凯 (Tarceva) NSCLC 150mg po 1/d多吉美 (Sorafinib) 肾癌 400mg po 2/d 索坦 (Sunitinib ) 肾癌 GIST 37,5mg-50mg po 2/d 4w/6w泰欣生 ( Nimotuzumab) NPC 与放疗联合:100-200mgt iv 1/w,靶向药物常见不良反应,全身症状 血液毒性 疲乏/衰弱 中性粒细胞减少 甲状腺功能减退 贫血心血管毒性 淋巴细胞减少 高血压 血小板减少 LVEF下降胃肠道毒性 与单抗输注相关的不良反应 腹泻 发热 恶心 寒战皮肤毒性 关节痛 皮疹 过敏 手足皮肤反应 其它 粘膜炎/口腔炎 出血、穿孔、蛋白尿(Avastin),在中国上市靶向药物不良反应,常见不良反应 严重不良反应,易瑞沙,皮疹、痤疮、皮 肤干燥、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力和体重下降,间质性肺病,特罗凯,皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻、食欲减退、乏力、恶心、呕吐、口腔炎、结膜炎、干性 角膜结膜炎、腹痛。,角膜溃疡,多吉美,皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血压、恶心、腹泻、血液学毒性,高血压,在中国上市靶向药物不良反应,常见不良反应 严重不良反应,发烧、腹泻、感染、寒 战、,过敏反应、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭,爱必妥,痤疮疹、乏力/不适、恶心、发热、便秘、 腹痛、头痛、腹泻。,严重的输液反应（支 气管痉挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、低血压),格列卫,水肿、恶心、腹泻、腹痛、肌肉痛性痉挛、 疲劳和皮疹。,肺水肿、胸膜腔积液、充血性 心力衰竭,美罗华,发热、寒战、关节炎、过敏,免疫抑制诱发病毒性肝炎,赫赛汀,手足皮肤反应,影响到手足的一系列症状 (通常是双侧的)症状常常同时或相继发生手足的受力区往往症状更严重常见于多靶点的抗血管生成靶向药物但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同,手足皮肤反应的症状,皮肤触痛与感觉异常 (大多发生在其它症状出现之前)红斑水疱过度角化皮肤干裂硬结下大水疱 (通常水疱中无水)脱屑,脱皮,手足皮肤反应,常发生在受力区,过度角化 水疱 脱皮,全身皮肤斑丘疹,化疗联合分子靶向治疗疗效,肿瘤 化疗+靶向治疗 RRB细胞NHL CHOP美罗华 90% vs 80%乳腺癌 紫杉醇赫赛汀/贝伐单抗 50% vs 32% ( PFS, OS延长)大肠癌 草酸铂+5FU/CF西妥昔单抗(I綫) 4379% vs 40% 依立替康+5FU/CF西妥昔单抗(I线) 67% vs 36% 依立替康+5FU/CF贝伐单抗 45% vs 35% 草酸铂+5FU/CF贝伐单抗 (ECOG3200) 21.8% vs 9.2%NSCLC 紫杉醇 +卡铂贝伐单抗 (E4599) 27% vs 10%,肿瘤内科治疗的进展,乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展,乳腺癌术后辅助化疗的发展,1976s 非蒽环类的联合化疗 CMF, CMFVP1980s 蒽环类联合化疗 联合方案: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 续贯和替代 (Milan A & B)1990s 紫杉类 (Paclitaxel/Docetaxel) 续贯: A T C or AC T 联合: TA, TAC 剂量强度,剂量密度, HDCT2000s 靶向治疗（Herceptin） 与化疗策略结合,乳腺癌危险风险,低危: 淋巴结阴性+如下所有各项 1. pT2cm 2. 病理组织学分级I级 3. 没有血管淋巴管侵及 4. HER-2低表达 5. 年龄35中危: 淋巴结阴性+如下其中1 项 1. pT2cm 2. 病理组织学分级II/III级 3. 有血管淋巴管侵及 4. HER-2高表达 5. 年龄35 淋巴结13个阳性+ HER-2低表达高危: 淋巴结13个阳性+ HER-2高表达 淋巴结4个阳性,Treatment Modalities Risk Endocrine Endocrine Response Endocrine Responsive Uncertain Nonresponsive Low ET ET Not applicable Intermediate ET alone or CTET CT CTET High CTET CT ET CT,Annals of Oncology Vol 16,No.10 Oct,2005 pp 1569,CT-chemotherapyET-endocrine therapy,乳腺癌术后辅助治疗指南,CMFAC/EC FAC/FECA/ECMFAC/EC PTACFEC TAC/EC PA P C(Q2W),NCCN推荐乳腺癌术后辅助化疗方案,早期乳腺癌辅助治疗,Relative risk reduction of recurrence (%),0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMFLevine 2005,AC T vs A