药物相互作用

药物相互作用,2018/1/17,1,因严重药物相互作用于1998年6月被FDA与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅11个月 此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加45倍，导致严重心动过缓32例。与其他受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡使环孢素血药浓度增加23倍；奎尼丁的AUC增加50,美贝拉地尔（mibefradil）事件,2018/1/17,2,2001年8月8日德国拜耳制药公司发出紧急指示:立即停止销售且收回拜斯亭(baycol) ,即西立伐他汀钠(cerivastatin ,Lipobay)。中国国家药品监督管理局同年8月9日发出通知,中国暂停销售、使用拜斯亭。美国有31例,其他国家有21 例因服用此药而死亡,其中有12 例是同服了吉非贝齐。全世界报道因服用此药发生致死性横纹肌溶解症者共有480例,其中包括中国6例。,拜斯亭事件,2018/1/17,3,因药物相互作用从市场上撤除的药物,2018/1/17,4,罗红霉素与复方甲氧那明合用造成中毒死亡事件,2018/1/17,5,Stanaszek：门诊病人用药潜在DI的发生率为23Manchon：追踪639例65岁以上住院病人，每例病人平均服用药物数量为(4.42.8)种，DI发生率37,DI发生率,ADRJ，February 2006, Vo1No1,2018/1/17,6,Jankel：DI发生率为2.270.3，患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1Boston Collaborative Drug Surveillance Program：药物不良反应作为DI临床最终表现形式，住院患者发生药物不良反应中7是由于DI所致,DI发生率,ADRJ，February 2006, Vo1No1,2018/1/17,7,1、药物相互作用Drug Interaction：广义上是指同时或相继使用2种或2种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一个或几个药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害。狭义上是指2种或2种以上的药物同时或相继使用时产生的不良影响，使药效降低甚至消失，或毒性增加。,一 、基本概念,2018/1/17,8,目标药（object drug 或 index drug） 是指药效发生变化的药物。相互作用药或促发药（interaction drug 或precipitating drug）: 是指促使另一种药的药效发生变化的药物。有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药。如苯妥英钠。,2、药物相互作用对的组成,2018/1/17,9,（一）按作用机制分类1、药剂学相互作用：是指在药物制剂进入可利用状态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物疗效。2、药动学相互作用：药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节发生相互作用，使血药浆浓度或在靶位的浓度发生变化，最终使药效发生改变。3、药效学相互作用：两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体，产生疗效的协同、相加或拮抗作用，对血药浆浓度或靶位的浓度无明显影响。,二、药物相互作用分类,2018/1/17,10,（二）按严重程度分类1、轻度相互作用：药物联用造成的影响不大，无需改变治疗方案。2、中度相互作用：药物联用造成的不良后果确切，但仍可在密切观察下使用。如异烟肼+利福平3、重度相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。 如：肌松药+氨基糖苷类抗生素。（三）按发生概率分五级 肯定，很可能，可能，可疑，不可能,二、药物相互作用分类,2018/1/17,11,药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用抗生素之间的相互作用药物与食物间的相互作用,三、药物相互作用的机制,2018/1/17,12,药物制剂进入可利用状态之前相互间发生化学或物理反应，使药物理化性质发生改变，从而影响药物作用。药物在体外配伍直接发生理化反应 ，使药物疗效降低或消失，称药剂学相互作用，又称体外药物相互作用（in vitro）或配伍禁忌（incompatibility）。静脉滴注时尤应注意配伍禁忌 。机制：溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。,（一）药剂学相互作用,2018/1/17,13,1、溶剂改变 注射液的溶剂多用注射用水，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氢化可的松溶液 + KCl溶液 氢化可的松沉淀红霉素粉针剂 + NaCl或GNS 沉淀。 (先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀),（一）药剂学相互作用机制,2018/1/17,14,pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如:硫喷妥钠（偏碱）+ GS（偏酸）沉淀VitC + 氨茶碱 沉淀，疗效琥珀胆碱（pH 3.0-4.5）+ 硫喷妥钠（碱性） 琥珀胆碱水解、失效,2、pH值改变,2018/1/17,15,如： CaCl2 + NaHCO3 CaCO34、药物混合的顺序 有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：氨茶碱 + 四环素 沉淀氨茶碱 + 输液 + 四环素 澄明,3、生成新的化合物,2018/1/17,16,一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。 如 -内酰胺类 + 氨基糖苷类 琥珀胆碱(pH 3.0-4.5) + 硫喷妥钠(碱性),5、离子作用,2018/1/17,17,1、影响药物的吸收 多见于口服（1）胃肠pH的影响影响药物溶解度：需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。影响药物解离度：抗酸药可使弱酸性药物的解离度增大。,（二）药动学相互作用,2018/1/17,18,多价金属离子（钙、镁、铝）+ 四环素类、喹诺酮类络合物 如：碳酸钙可使环丙沙星的吸收平均下降40%。 双磷酸盐类与钙剂合用，阴离子交换树脂 与 酸性药物 亲和力强； 如：降脂药考来烯胺与阿司匹林、地高辛、华法林等有很强的亲和力吸附剂 与抗生素同服可明显减少吸收。注意：上述情况服用时应间隔2-3h以上。 多价金属离子：钙、镁、铝,1、影响药物的吸收 （2）结合与吸附的影响,2018/1/17,19,分析下列处方是否合理？ Rp 硫酸亚铁片 0.3g100 sig. 0.3g tid poTab VitC 100mg20 sig. 100mg tid po 氧氟沙星胶囊 0.1g 24 sig. 0.3g bid po,案例一,2018/1/17,20,不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。,分析与小结,2018/1/17,21,1、影响药物的吸收 （3）胃肠运动的影响,改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度和程度：促进或抑制胃排空的药物目标药吸收速度或胃肠蠕动快药物起效快, 但在小肠吸收不全; 相反,胃肠蠕动慢药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。,2018/1/17,22,细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。（5）肠道菌群的改变 地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加1倍。,（4）对肠吸收功能的影响,1、影响药物的吸收,2018/1/17,23,分析下面处方是否合理？ Rp 氟哌酸 片 0.2g10 sig. 0.4g bid po 普鲁本辛片 15mg10 sig. 15mg prn po 吗丁啉片 10mg 30 sig. 10mg bid po,案例二,2018/1/17,24,分析与小结,普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时4h后可重复1次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分秘药可降低多潘立酮的口服生物利用度(F)，不宜与本品同时服用。因此，建议两药服用时间间隔4h以上。,2018/1/17,25,（1）竞争血浆蛋白结合部位近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用 并不产生严重的临床后果。因为：置换目标药游离型药物分布及消除比例也，故仅引起血药浓度短暂波动。保泰松 + 华法林抗凝作用、出血。,2、影响药物的分布,?,2018/1/17,26,华法林是R和S两种异构体的混合物，S异构体的活性 较 R异构体强5倍；保泰松对华法林的作用： 竞争置换 抑制S异构体代谢 血中S异构体比例 促进R异构体代谢,现在研究认为：,2018/1/17,27,表5-1 血浆蛋白置换引起的药物相互作用,2018/1/17,28,改变组织血流量： 缩血管药或扩血管药组织结合点上的竞争置换： 奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加1倍。,（2）改变组织分布量,2018/1/17,29,影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相互作用的40%，最具有临床意义。药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP)。CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。,3、影响药物的代谢,2018/1/17,30,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP2D6,现已查明CYP3和CYP2C与药物代谢有关；约有1/3药物可被CYP3A4代谢；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平个体差异大。,2018/1/17,31,酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言，酶诱导目标药代谢药效少数情况，酶诱导目标药代谢药效或毒性.如:苯巴比妥苯妥英钠酶诱导华法林代谢药效利福平酶诱导环孢素、糖皮质激素代谢药效利福平诱导CYP2C9环磷酰胺活化药效利福平酶诱导异烟肼乙酰化肝毒性长期饮酒诱导CYP2E1对乙酰氨基酚羟化肝毒性,（1）酶的诱导,3、影响药物的代谢,2018/1/17,32,酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素。（1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制阿斯咪唑代谢、心脏毒性（2）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢（3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢酶抑制常导致药物作用或毒性，但也有例外： 奎尼丁酶抑制可待因生成吗啡药效,（2）酶的抑制,3、影响药物的代谢,2018/1/17,33,药物代谢性相互作用,药物,诱导,原形药,代谢物,药物,抑制,原形药,代谢物,药效增强,药效减弱,2018/1/17,34,由CYP3A代谢的药物,2018/1/17,35,药物代谢性相互作用,药物,诱导,原形药,代谢物,药物,抑制,原形药,代谢物,药效增强,药效减弱,2018/1/17,36,CYP (2C9, 2C19) 代谢的药物和CYP (2C9, 2C19)的抑制剂,2018/1/17,37,CYP1A2代谢的药物及其抑制剂,2018/1/17,38,患者：76岁，女性。经过： 右大腿骨颈部骨折住院。缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。 服用5天后，行治疗骨折的手术， 氨茶碱浓度分别为18.6和16.6g/ml 第12天时，开始服用环丙沙星（1000mg/日） 合并用药4天后，患者呼之无反应、休克，最终死亡 最后一次给药后13小时的血中氨茶碱的浓度31.0g/ml,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,2018/1/17,39,1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml 中毒浓度大于20g/ml 中毒症状：消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸 心律不齐，痉挛 心跳呼吸停止直至死亡,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,2018/1/17,40,2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 氨茶碱主要经CYP1A2代谢 氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2 氨茶碱和喹诺酮类抗生素合用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。,氨茶碱和喹诺酮类抗生素,2018/1/17,41,部分常见亚型CYP酶抑制药物,2018/1/17,42,1994年首先发现其可增加非洛地平的生物利用度，开创了饮料与药物相互作用的研究。,葡萄柚汁（Grapefruit juice，GFJ),2018/1/17,43,生物利用度增加5：尼索地平、尼莫地平增加1520：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮增加3040: 环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米；增加60%:硝苯地平增加70:奎尼丁增加80以上:氨氯地平、茶碱、泼尼松、以及香豆素,葡萄柚汁（Grapefruit juice，GFJ),2018/1/17,44,肠道CYP（主要为CYP3A4）的主要功能是参与肠道的首过消除。P-糖蛋白（P-gp）是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞。其主要功能是通过ATP供能外排进入细胞的异源物质。已知现有的90%以上的药物都可能是P-gp的底物。,（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响,3、影响药物的代谢,2018/1/17,45,外向泵功能：将药物主动转运出细胞膜在多种组织中发现：肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞,P-糖蛋白（P-gp）,Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:391-400,2018/1/17,46,药物转运体,吸收 分布代谢排泄,2018/1/17,47,目前认为, 口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向： 被P-gp泵回肠腔； 被肠道细胞中CYP代谢； 进一步吸收入门静脉。肠道CYP和P-gp共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。,（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响,3、影响药物的代谢,2018/1/17,48,共同底物：如 维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、 HIV蛋白抑制剂、西柚汁共同诱导剂：利福平、苯巴比妥CYP3A4特异性抑制剂：咪达唑仑,（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响,3、影响药物的代谢,2018/1/17,49,P-gp的底物药物和抑制性药物,ADRJ，February 2006, Vo1No1,2018/1/17,50,部分常见亚型CYP酶抑制药物,2018/1/17,51,分析下面处方是否合理？Rp 格列吡嗪胶囊 5mg10 sig. 5mg 早餐前30min po 氟康唑胶囊 50mg30 sig. 150mg qd po,案例三,2018/1/17,52,分析与小结,此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。,2018/1/17,53,分析下面处方是否合理？Rp： 克拉霉素片 0.25g10 sig：0.25g bid po 卡马西平胶囊 0.1g30 sig. 0.1g bid po,案例四,分析下面处方是否合理？Rp 克拉霉素片 0.25g10 sig. 0.25g bid po 卡马西平胶囊 0.1g30 sig. 0.1g bid po,2018/1/17,54,分析与小结,此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。,2018/1/17,55,（1）改变尿液pH值碱化尿液弱酸性药物肾排泄，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒酸化尿液弱碱性尿液肾排泄在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意义甚小，因为小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。,4、影响药物的排泄,2018/1/17,56,（2）干扰肾小管分泌酸性药之间、碱性药之间相互竞争酸性(或碱性)载体排泄药效不良反应丙磺舒竞争性抑制吲哚美辛和青霉素的肾小管分泌。（3）改变肾血流量减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，但这种情况不多见。如全麻药改变肾血量,4、影响药物排泄,2018/1/17,57,(一)相加或协同作用 指作用于疾病相关靶点的两个药物合用的效果等于（相加）或大于单用效果之和（协同）。药物的治疗作用和副作用均可增强。,三、药效学相互作用,2018/1/17,58,表5-3 某些相加或协同作用,2018/1/17,59,（二）拮抗作用 作用于同一受体的不同药物可产生拮抗作用（antagonistic effect）。作用于不同受体但效应相反的药物合用则可出现功能性拮抗。 受体激动剂和拮抗剂 苯二氮卓类和氟马西尼,三、药效学相互作用,2018/1/17,60,2018/1/17,61,1.患者基本情况：年龄：62岁 性别：男 入院诊断： 左肺下叶肺癌； 右中肺大庖合并感染2. 药物的使用及患者临床情况：8月30日 9：00 西地兰 0.2mg9NS 20ml iv. st8月30日 9：00 10%葡萄糖酸钙10ml9NS 10mliv. 慢,药效学方面药物相互作用,2018/1/17,62,钙与强心甙有协同作用： 都能抑制Na+K+ ATP酶，加剧心肌细胞缺钾； 都能加强心肌收缩力； 都能抑制传导系统。 二者合用易引起强心甙中毒，可使心跳停搏于收缩期，引起严重的心率失常、甚至死亡。 西地兰在健康人体内的半衰期为3336小时，待45个半衰期才能完全排出体外，因此，建议在临床应用强心甙期间或停药一周内，禁用静脉注射钙剂。,8月30日 9：00 西地兰 0.2mg9NS 20ml iv. st8月30日 9：00 10%葡萄糖酸钙10ml9NS 10mliv. 慢,2018/1/17,63,Rp沙丁胺醇片 2mg12sig. 2mg t.i.d po 博利康尼片 2.5mg12 sig. 2.5mg t.i.d po普萘洛尔片 20mg10 sig. 20mg t.i.d po,案例五,案例五,2018/1/17,64,1、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二者均激动2受体，扩张支气管、平喘；3、沙丁胺醇/博利康尼不能与普萘洛尔联合使用，因普萘洛尔阻断受体，收缩支气管，可诱发哮喘。4、拒绝调配。,案例五,分析与小结,2018/1/17,65,第三节 有害药物相互作用的预测与临床对策,2018/1/17,66,表5-4 联用药物种数与药物不良反应发生率的关系,2018/1/17,67,（一）体外筛查方法用于对CYP介导的药物相互作用进行筛查和评估。微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP、重组人CYP均已用于评估候选药物能否影响与之合用的药物的代谢。局限性：只能评价酶抑制，不能评价酶诱导； 对多种代谢途径的药物，体外试验结 果与临床研究的相关性较差。,一、药物相互作用的预测,2018/1/17,68,1. 根据药物的特性：药效强、量效曲线陡、TI小，如地高辛、华法林、降血糖药、细胞毒药物2. 根据患者的个体差异：遗传、年龄、营养、烟酒、伴随疾病、重要器官功能等。 熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂、诱导剂。,（二） 患者个体的药物相互作用预测,药物相互作用能否导致有临床意义的效应，主要取决于药物的特性和患者的个体差异。,2018/1/17,69,应用各种CYP探针药（probe drug）测定患者相应代谢酶的活性。表5-5 常用的各种CYP的探针药,2、患者个体的药物相互作用预测,2018/1/17,70,展望： 测定患者的基因型（genotype），根据每一位患者对特定药物的消除和反应的遗传能力，选择药物和决定用药剂量。 未来随着人类基因组计划的实施、以及控制药