新活素Ⅱ期临床总结

新活素TM国内期临床试验总结报告,内源性脑利钠肽（BNP）的发现,1956年 Kisch从心房内膜上发现分泌腺细胞；1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神经激素肽；1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内， 观察到大鼠的尿量增加；1988年 Sudoh等确定了脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)的结构；1989年 Scios公司成功克隆BNP基因。,脑利钠肽（BNP）的分子结构,BNP是一个含32个氨基酸的多肽，主要来源于心室。BNP是心功能紊乱时最敏感和特异的指标之一。相对于血液白细胞数检测对诊断和治疗感染性疾病的重要性，BNP可以说是充血性心衰的第一个潜在的“白细胞数”。,内源性脑利钠肽的研究,急性失代偿性心力衰竭紧急救援分子天然的抗神经内分泌因子天然的抗心脏重塑因子心功能受损时，机体分泌的一种代偿性保护因子,基于上述的优点,2000年11月22日, BNP成为第一个通过美国FDA批准的检查心力衰竭的血液指标。 到目前为止，由美国和欧洲心脏病协会推荐使用的BNP是唯一一个最好的用于评价心力衰竭的实验室检测指标。,脑利钠肽用于心力衰竭诊断的研究,基因重组人脑利钠肽（rhBNP）研究背景,美国、中国和欧洲研发情况 2000年9月 西藏华西药业向中国国家食品药品监督局（）提出进行新活素TM （ rhBNP ）临床试验的申请2001年9月 美国FDA批准20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭的新药 “Natrecor”（rhBNP ）上市 2001年10月 批准新活素TM开始临床研究临床批文号：2001SL046,基因重组人脑利钠肽（rhBNP）研究背景,中国、美国和欧洲研发情况 2002年月2002年10月 新活素TM期耐受性试验2002年11月 2003年2月 新活素TM期临床预试验 2003年2月 强生集团收购Scios $2.4 bil. 2003年3月提交新活素TM期临床预试验总结报告，摸索出适合中国人的最佳剂量和用药方法，在此剂量下，起效迅速、疗效显著、安全性好。2003年4月 2004年6月 新活素TM期临床正式试验2003年11月 葛兰素史克总代理欧洲销售 “Noratak”,国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况,美国2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 欧洲2005年2月 欧洲心脏病学会（ESC）纳入 急性心衰诊断治疗指南,新活素TM（rhBNP）,2005年4月SFDA批准新活素TM上市 -迅速逆转心衰进程 全面启动心脏保护,国家一类新药,新活素TM （重组人脑利钠肽, rhBNP）,DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种32个氨基酸、分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制,新活素TM（rhBNP）,临床试验,国家一类新药,新活素TM期临床试验,研究目的：评价健康受试者单次剂量递增静滴国家一类生物制品新活素TM安全性和耐受性，探索安全剂量，提供安全有效的给药方案。研究设计：本研究采用开放、单次用药剂量递增的设计方法。将招募的志愿受试者按入选顺序分配至A、B、C、D4个剂量组，每组5名受试者。试验开始时，首先进行最小剂量组A组，起始剂量为0.5g/Kg的静脉负荷量，随后以0.005g/Kg/min的速率持续静滴24小时，每个受试者的试验周期为72小时。逐组进行试验，只有当充分审核A组的安全性和耐受性资料并确认可以耐受后，再按剂量阶梯式递增的方法，进行下一个剂量组的试验，并以此类推。每位受试者只接受一个剂量。,新活素TM期临床试验,耐受性分析：在本试验实际进行中，因组超过50(3例) 的健康受试者出现症状性低血压，故未进行剂量组的试验，选择组和组之间的中间剂量作为新增剂量组，观察受试者的耐受性。,新活素TM期临床试验,安全性分析：试验中未发生任何有异常临床意义的尿常规、血常规、血生化检验值的变化。用药后的心电图检查均为正常。,新活素TM期临床试验,安全性分析：重组人脑利钠肽临床上所引起的不良事件，主要由症状性的低血压所致，除组例受试者血压值低至69/43mmHg，其余均在80-90/50-60之间。所有不良事件（症状性的低血压）均在小时内经停药，500ml羥乙基淀粉40氯化钠或葡萄糖注射液扩容治疗或不需用药自行缓解。根据所发生不良事件的表现、发生率和量效关系以及重组人脑利钠肽的作用机制，判定该不良事件为试验药物的型（或型）不良反应，与试验用药降低血压的药理作用及用药剂量直接相关。其不良反应的临床表现，与国外已有的文献报道基本一致。,新活素TM期临床试验结论,新活素TM冲击量从0.5g/Kg至1.5g/Kg，维持剂量从0.005g/Kg/min至0.0075g/Kg/min，健康受试者持续静脉点滴24小时，均能较好的耐受。冲击量2g/Kg，维持剂量0.01g/Kg/min持续静滴24小时，有50以上的健康受试者出现因症状性低血压引起的不良反应，该剂量可确定为健康受试者的最大耐受量。试验结果提示新活素TM 可能有一定的利尿作用趋势。,新活素TM期临床预试验,研究目的：评估国家一类生物制品单次剂量递增静滴新活素TM治疗急性失代偿性心力衰竭疗效和安全性，探索安全有效剂量，为新活素TM 期临床试验给药方案提供参考。研究人群：患有休息或轻微活动时呼吸困难的机型是代偿性心力衰竭（NYHA心功能分级为、级心衰）、需要住院治疗的患者。研究设计：本试验采用开放、单次用药剂量递增的设计方法，将符合入选/排出标准的患者按入选顺序分配至两个剂量组，每组5-10名患者。先从A组开始试验，根据结果决定是否进行B组试验。,新活素TM期临床预试验,具体分组及给药方法如下：,新活素TM期临床预试验结论,B剂量组的新活素TM（负荷剂量为1.5g/Kg ，维持剂量为0.0075g/Kg/min ）能改善急性失代偿性心衰患者的血流动力学功能及患者的呼吸困难状况及全身临床体征，其疗效有优于A剂量组（负荷剂量为1.5，维持剂量为）的趋势；临床应用安全性较好。建议负荷剂量为1.5g/Kg ，维持剂量为0.0075g/Kg/min作为新活素TM期临床试验的用药剂量。,新活素TM期临床试验,国家一类新药,比较新活素TM和硝酸甘油治疗急性失代偿性心力衰竭疗效和安全性的随机、开放、平行对照的多中心临床研究,新活素TM期临床试验题目,研究单位和研究负责人,试验共在全国12家心血管临床研究基地进行北京协和医院 朱文玲 教授（）北京大学第一医院 丁文惠 教授北京大学第三医院 郭静萱 主任河北医科大学第二医院 傅向华 主任天津医科大学第二医院 王 林 院长复旦大学附属华山医院 范维琥 主任中山医大第一附属医院 马 虹 主任辽宁省人民医院 李占全 院长中国医科大学附属一院 白小涓 教授哈尔滨医科大学附一院 富 路 主任哈尔滨医科大学附二院 于 波 主任四川大学华西医院 黄德嘉 主任,研究目的,比较新活素TM和硝酸甘油治疗急性失代偿性心力衰竭的疗效和安全性。,疗效评估,血流动力学评估仅限于导管组（放置漂浮导管）的受试者在不同的检测点测量PCWP、CO、CI、RAP、PAP。临床症状评估包括全部受试者分别由受试者和研究者对受试者呼吸困难的临床改变情况进行评估分别由受试者和研究者对受试者全身状况的临床改变情况进行评估,安全性评估,根据临床研究方案，在不同的检测点分别测量BP、HR、呼吸、体温等生命体征，检测ECG, 进行安全性观察。记录受试者发生的所有不良事件。,入选标准,年龄在18-75岁，性别不限；有休息或轻微活动时的呼吸困难，受试者有心脏疾病为上述症状的病因学；升高的心脏充盈压，在导管组要求基线测量PCWP20mmHg，在非导管组依靠估计；需要住院并至少24小时静脉治疗的急性失代偿性心力衰竭；理解并签署知情同意书；心梗后、急性冠脉综合症、房性或室性心律失常、肾功能不全和给予多巴酚丁胺或多巴胺治疗的患者均可以入选；,排除标准,SBP90mmHg；心源性休克，血容量不足或任何其他临床情况禁忌给予静脉血管扩张剂者；有明显的瓣膜狭窄，肥厚型、限制型心肌病，缩窄性心包炎、重度的肺动脉高压、经活检证实有心肌炎或先天性心脏病；PCWP20mmHg；临床状态不稳定并且不能耐受放置漂浮导管；不能耐受撤除硝酸甘油治疗； 给予研究药物的24小时内服用药物昔多芬者；对脑利钠肽过敏；需要机械通气；已经或计划怀孕；不可能生存30-35天；3个月内接受研究药物治疗者,试验总体设计,基线期,用药期,随访期,随机、开放、新活素TM :硝酸甘油（1:1）平行对照的多中心临床试验,新活素TM 组和对照组均分别设置导管组和非导管组，导管组均放置漂浮导管监测血流动力学及相关数据。在筛选期（此期间收集基线数据）后，符合入选/排除标准的受试者根据受试者意愿由研究者决定是否放置漂浮导管后进入导管组或非导管组。按入选顺序发给随机号，随机进入新活素TM组或对照组完成24小时的研究用药期和1个月的随访期。受试者在整个试验过程中需要完成3个阶段的5次访视，其中基线1次，24小时研究用药期1次，随访期3次。,试验用药(新活素)负荷剂量 1.5g/kg 静脉滴注 0.0075g/kg/min 持续24小时阳性对照药(硝酸甘油)起始剂量 10g/kg，根据病情调整剂量每次增加5 g/kg，直到研究者判断达到临床效应 静脉伴随用药允许 静脉推注利尿剂，正在使用的多巴酚丁胺、多巴胺，不改变剂量禁止 静滴利尿剂、静脉ACEI、硝普纳、米力农、硝酸甘油；,研究药物治疗方案,基线期（第1次访视）,访视1,24小时给药期,访视2,访视3,访视4,访视5,37天,1415天,30天,基线期,用药期,随访期,24小时研究用药期（访视2 ）,24h,12h,8h,4h,2h,1h,30min,15min,在15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h各检测点检测血流动力学指标 (PCWP、PAP 、RAP、 CO、CI)进行呼吸困难、全身临床状况评价观察生命体征(BP、HR、呼吸的测量)24小时结束时 测量体重、记录液体出入量、ECG检查、检测血肌酐记录伴随用药情况记录不良事件,随访期 (访视3-5 ),主要为血肌酐和病死率的评估分别于不同的检测点检测血肌酐、血常规、尿常规、血生化记录不良事件进行死亡率评估,试验过程质量控制,赫尔辛基宣言 GCP规范 严格遵守伦理委员会批准的研究方案 研究者履历资格审核 试验过程监查 原始记录稽查,结 果,参与分析的受试者总体情况,209例受试者随机入组接受药物治疗，参与意向性分析（ITT）导管组103例（新活素TM组51例，对照组52例）非导管组106 例（新活素TM组54例，对照组52例）201例受试者完成了24小时用药，参与符合方案集分析（PP）导管组100例（新活素TM组50例，对照组50例）非导管组101例（新活素TM组51例，对照组50例）,受试者入组情况（ITT人群）,新活素TM组(N=105),标准治疗新活素TM(负荷1.5g/kg+0.0075g/kg/min),对照组(N=104),随机入组,(n=209),标准治疗硝酸甘油(起始剂量10g/min,增加5g/min),导管组(n=51),非导管组(n=54),导管组(n=52),非导管组(n=52),入组,连续静脉滴注24小时,随访30天,注：图中数据为意向治疗人群(ITT),受试者试验情况（PP人群）,注：图中数据为PP人群,受试者基线特征（总体情况）,基线期呼吸困难程度新活素TM组显著高于对照组（P=0.02）基线期的心功能分级新活素TM组显著高于对照组（P=0.003）新活素TM组和对照组其它基线特征（性别、种族、身高、体重、体重指数、吸烟史、饮酒史、过敏史、一般病史、全身临床状况评估）均相似,ITT人群分析，两组患者呼吸困难程度和心功能分级存在显著差异，新活素组患者病情偏重，呼吸困难程度、心功能分级亦明显高于对照组。,受试者基线特征,受试者一般病史,主要原发疾病冠心病、急性心肌梗死、扩张性心肌病、瓣膜病、合并高血压或糖尿病的患者合并心律失常的患者合并慢性肾功能不全的患者,伴随用药/治疗,共208例受试者使用至少一种伴随用药。共有61例受试者使用至少一种伴随非药物治疗（主要是冠脉支架植入，电除颤）。,主要伴随用药,* 指至少伴随使用一项药物治疗的受试者,方案偏离和违背,试验过程中未发生严重的影响药物疗效与安全性评价的方案偏离和违背。,血流动力学结果,血流动力学改善PCWP下降,ITT人群分析新活素TM组和对照组在用药后肺毛细血管楔压（PCWP）均呈现下降趋势。,PP人群分析，新活素TM组和对照组在用药后肺毛细血管楔压（PCWP）均呈现下降趋势. P=0.0368。,硝酸甘油组(n=52),血流动力学改善PCWP下降,新活素组(n=54),# 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05, 肺毛细血管楔压(PCWP)变化值,ITT人群分析,血流动力学改善PAP下降,ITT人群分析新活素TM组和对照组在用药后PAP检测均值均呈现下降趋势. 新活素TM组PAP检测均值在用药30分钟，1小时，2小时及24小时，与对照组相比均有显著差异。,PP人群分析，两组间检测均值的比较， 具有显著差异。,硝酸甘油组(n=52),新活素组(n=54),血流动力学改善肺动脉压(PAP)下降,# 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05,肺动脉压(PAP)检测值的均值变化,ITT人群分析,血流动力学改善 RAP下降,ITT人群分析新活素TM组RAP均下降，对照组RAP先升后降。但新活素TM组和对照组在用药1小时及用药24小时的RAP调整平均值的统计学比较，均未出现显著差异。,PP人群分析，新活素TM组和对照组在用药后RAP尚未出现显著差异。,血流动力学改善右房压（RAP）检测均值下降,血流动力学改善CI上升,ITT人群分析用药后新活素TM组和对照组CI均上升。但新活素TM组和对照组在用药1小时及用药24小时的CI调整平均值的统计学比较，均无显著差异。,PP人群分析，新活素TM组和对照组在用药1小时及用药24小时的CI调整平均值的统计学比较，均无显著差异。,血流动力学改善CI检测均值上升,血流动力学结果提示,在24小时用药期间，新活素TM对血流动力学功能的改善明显优于硝酸甘油的作用。,临床症状结果,呼吸困难结果全身状况结果,体格检查结果,疗效评价-呼吸困难评估指导原则（1）,呼吸困难评估分数表平卧位：分；夜间阵发性呼吸困难：分；半卧位：分；端坐呼吸：分,疗效评价呼吸困难评价步骤,评估者及评估时间： 同一研究者，在基线期和各时间点用药后分别对患者进行评估，然后根据呼吸困难评估指导原则1查出患者呼吸困难的评分，计算患者当前呼吸困难程度与基线期呼吸困难程度分值之差。 在呼吸困难评估指导原则2中查出该差值分数对应的评估级别，填于CRF表中。,疗效评价呼吸困难评价步骤,举例： 1、一患者用药前是端坐呼吸，呼吸困难评分为1分 2、 治疗后，患者是平卧位，呼吸困难评分为4分 3、 计算差值： 治疗后的4分-治疗前的1分=3分 4、在呼吸困难评估指导原则2 中查找对应的评估级别为：明显好转 5、在CRF表中相应位置填写,疗效评价-呼吸困难评估指导原则（2）,呼吸困难评估的评估级别及评分方法： 分为7个评分级别，标准如下： （1）明显好转 3分 （2）中度好转 2分 （3）轻度好转 1分 （4）没有变化 0分 （5）轻度恶化 -1分 （6）中度恶化 -2分 （7）重度恶化 -3分,全部受试者在研究用药24小时结束时呼吸困难改变情况的评估,ITT人群分析新活素TM组的呼吸困难好转率明显高于对照组PP人群分析新活素TM组的呼吸困难好转率显著高于对照组在用药30分钟，1小时，2小时，4小时，8小时，12小时、24小时时间点的两组间呼吸困难好转率比较，新活素TM组显著高于对照组。,疗效分析呼吸困难评估,受试者评价,研究者评价,PP人群分析,疗效评价全身状况评估指导原则（1）,评估时间及评估者： 同一研究者根据流程图，在基线期和24小时用药后分别进行评估，依以下异常体征出现的数目而定： 1）水肿 2）肝大 3）尿量 4）体重 5）肺部罗音 6）颈静脉怒张,疗效评价全身状况评估指导原则（2）,全身临床状况评估级别及评分方法： 分为7个级别，具体如下； （1）