抗结核病药

1,复 习,1.氟喹诺酮类抗菌药物的共同特点？2.流脑首选？磺胺类为什么能引起肾脏损害？如何预防？3.复方新诺明由哪些药物组成？其组方意义是什么？4.甲硝唑的临床用途有哪些？,广谱，杀菌剂。DNA回旋酶、拓扑异构酶。临床应用广泛。（泌尿、呼吸、肠道、骨、关节、软组织感染）不良反应少（中枢兴奋、光敏反应、软骨损伤）,SD+PG.代谢产物在酸性尿液中易结晶。饮水、同服碳酸氢钠，监测尿液。,2,第39章抗结核病药,3,结核病,“痨病”、“白色瘟疫”1882年，德国科学家科赫发现了结核分枝杆菌（TB），一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。结核病：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；以肺结核最常见（占80） ，其他部位也可继发感染（无传染性），如：结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核。,4,1. 细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药物不易穿透；2. 细菌繁殖特点： 快速繁殖菌：空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌： 干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞,TB,5,肺结核病的传播途径-呼吸道,6,肺结核患者排菌。抵抗力低下时方始发病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青壮年是结核病的高发峰年龄。病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。除少数可急起发病外，临床上多呈慢性过程。,7,结核病的典型症状及危害,咳嗽,胸痛,咯血,低热,咳痰,5大症状,盗汗、疲 乏、食欲减退等,居传染病死亡的首位，其死亡人数超过其他传染病死亡人数的总和。,8,治疗,1924年，“卡介苗”推广使用自1945年，链霉素的问世，使结核病不再是不治之症。此后，异烟肼、利福平等一线药物的相继合成，更令全球肺结核患者的人数大幅减少。为此，美国在20世纪80年代初甚至认为20世纪末即可消灭肺结核。,9,近20年来,结核病疫情回升,1993年WHO发布,1998年指出“发动阻止结核病的运动已刻不容缓”.是当前一个突出的公共卫生问题.原因:1.人口增长及迁移;2.爱滋病的流行;3.多药耐药病例增加;4.器官的移植及免疫抑制剂的广泛应用；5.政府的忽视,10,我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有结核患者约500万人，结核病患者数量居世界第二位，其中80%的患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免费抗结核药物治疗。,“防治结核，坚持不懈”,11,抗结核病药（antituberculosis drugs),20世纪30年代：休息、营养饮食、自身抵抗力30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织1944年：链霉素-结核杆菌1945年：链霉素用于临床1950s：异烟肼等化疗药-新时代1970s：利福平，短程化疗1980s：异烟肼+利福平,12,药物分类,第一线抗结核药： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药： 对氨水杨酸（PAS）、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卡那霉素、 阿米卡星、氧氟沙星等,疗效好，不良反应少，但单用易耐药,疗效差/毒性大，但不易耐药,13,异烟肼（INH，雷米封）,迄今为止最强的抗结核药物之一优点：作用强、疗效高、毒性小、性质稳定、价廉、口服方便，是抗结核病的首选药,14,【体内过程】,1. 给药途径广：po、im、v、腔内。2. 穿透力强，体内分布广。 可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3. 主经肝乙酰转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等失活。大部分代谢物及小量原形经肾排泄.,15,异烟肼的生物转化,16,【抗菌作用】,仅对结核分枝杆菌有高度选择性。抗菌力强，繁殖期杀菌，静止期抑菌。高浓度杀菌，低浓度抑菌。单用时易致耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效。,17,【抗菌机制】（尚未完全阐明）,1.抑制TB细胞壁分枝菌酸合成。2.抑制结核杆菌DNA的合成。3.抑制膜磷脂的合成 结核菌膜通透性。4.影响糖酵解。,18,异烟肼 细菌的酮脂酰载体蛋白合成酶 复合体 抑制分枝菌酸酶活性 抑制分枝菌酸合成 分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重 要成分，故异烟肼对其他细菌无作用,19,【临床应用】,全身各个部位、各种类型结核病 首选药联合用药单用：早期、轻症或预防治疗,20,1. 神经系统毒性： 周围神经炎：常见，多见于剂量大、VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。表现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。中枢神经系统毒性：用药过量所致，表现头痛、头晕、兴奋甚至惊厥，严重可致中毒性脑病或精神病。,【不良反应】少，与用药剂量和疗程有关,21,机制：异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。导致GABA生成减少，神经系统兴奋性提高。防治：同服Vit.B6 ，异烟肼中毒可用等量的Vit.B6对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用,22,2. 肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。3. 过敏反应：发热、皮疹、狼疮样综合征等。4. 血液系统反应：贫血、粒细胞减少，血小板减少。,23,【药物相互作用】,1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢血药浓度 作用2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效3.饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性,24,利福平（RFP，甲哌利福霉素）,人工半合成为橘红色结晶性粉末，对光、潮湿不稳定优点：高效低毒、口服方便等，短程化疗的关键药物。,25,【体内过程】,1. p.o吸收好。食物和PAS影响吸收。2. 分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3. 肝脏代谢，主要代谢物为去乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。4.主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高。药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。,空腹服用,26,【抗菌作用】,广谱，杀菌。1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭。（抗结核作用异烟肼，链霉素）2.对多种G菌（特别是金葡菌） G球菌（如脑膜炎奈瑟菌） G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和某些病毒：抑制,27,抗菌作用机制,特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（-亚单位）阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响，选择性高繁殖期、静止期均有杀菌作用，高浓度杀菌，低浓度抑菌,28,【耐药性】,单用易耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性 耐药机制： RNA多聚酶的-亚单位基因突变利福平不能与之结合,29,【临床应用】,1.结核病：联用治疗各种结核病及重症患者2.麻风病3.耐药性金葡菌及其他敏感细菌感染：重症胆道感染、脑膜炎4.眼科感染：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎,30,1.胃肠道反应：常见。2.肝脏损害：少数人长期、大量使用出现黄疸、肝大，严重可致死。慢性肝病、嗜酒者或与异烟肼联用时，易发生。机制不明。用药期间应检查肝功能。肝功能严重不全、胆道阻塞者禁用。,【不良反应】,31,3.流感综合征表现：发热、头痛、肌肉酸痛等症状。常见于大剂量间断给药（每日剂量超过1.2g，每周2次以下），应避免此种方式。4. 少数有皮疹、药热等过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；5. 致畸。,32,【药物相互作用】,1.强肝药酶诱导剂，加速自身和其他药物代谢： 如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等2.PAS可延缓利福平的吸收3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性,33,乙胺丁醇,1. 口服吸收好。分布广泛。原形经肾排泄。2. 只对结核分枝杆菌有作用，抗TB活性低于异烟肼、利福平和链霉素。对繁殖期TB抑制作用较强。 抗菌机制：干扰细菌RNA的合成，抑菌。3. 单用易产生耐药性，但形成缓慢。无交叉耐药。,34,4. 临床应用：联用治疗各型各型肺结核及肺外结核。5. 不良反应常用量少，连续大剂量用2-6个月可致严重毒性：球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量、疗程有关，目前所用治疗量已很少见，即使出现也很轻微，停药（补充维生素B6）后可恢复。应定期检查视力。,35,吡嗪酰胺 （PZA）,1.酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。主要杀灭巨噬细胞或单核细胞内的缓慢繁殖菌群（被菌体内的吡嗪酰胺酶代谢为具抗菌活性的吡嗪酸）。机制不清。2.单独应用易产生耐药性。3.短程、联合用药的重要成分。4.大剂量、长期可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。,36,链霉素,1.第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌。2.作用异烟肼和利福平。3.穿透力差，不能进入巨噬细胞，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶，不能透过血脑屏障，故作用较弱。4. 易耐药，不良反应多。5. 现已少用。,37,38,对氨基水杨酸（PAS）,1. 二线药物，作用弱，但耐药性产生缓慢。2. 与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。影响利福平的吸收，不同服。,39,抗结核药的用药原则,1、早期用药早期菌处于繁殖期，药物敏感。病灶血液循环好，药易渗入。病人体质尚好，抵抗力尚强。 2、联合用药（1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量）,早期、联合、适量、规律、全程,40,3. 适量保证疗效避免毒性4、坚持全疗程规律用药疗程：（1）长疗程法（18个月） （2）短程疗法（6个月）规律：不能时用时停或中途换药、更改用量、停药过早等以免影响疗效。,标准6个月方案：强化期2个月：异烟肼（H)+利福平（R)+吡嗪酰胺（Z) 继续期4个月：异烟肼（H)+利福平（R),41,全程督导治疗病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗,42,课堂讨论,某患者，女，30岁。2个月来午后低热、盗汗、食