远程会诊讲课

耐多药结核病化疗的现状与进展,首都医科大学附属北京胸科医院&北京市结核病胸部肿瘤研究所李琦,概念与分类,概念 耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对一种或多种抗结核药物耐药。分类据耐药发生的时间原发耐药：从未用过抗结核药物的患者，其感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对一种或数种抗结核药物耐药。继发耐药：在治疗中，因各种原因使原本敏感的结核分枝杆菌产生耐药,概念与分类,据耐药的种类交叉耐药 结核分枝杆菌对一种药物产生耐药的同时又对其他抗结核药物产生耐药。,发病率高，患者数量居全球第一位,耐多药结核病治疗的现状,原因：病原学：固有耐药性自然突变获得性耐药持留菌治疗与管理化疗方案不合理治疗不规律药品供应和管理欠佳,耐多药结核病治疗的现状,早期诊断率和发现率低,Not high burden0.0-0.500.51-0.991.00-8.008.00,结核菌培养开展情况（每5百万人口）,复治TB患者HR药敏试验开展情况,原因：诊断方法受限、DST开展情况欠佳、新的诊断技术未普及,纳入治疗率低,耐多药结核病治疗的现状,原因：管理经济,治愈率或治疗成功率低，死亡率高,耐多药结核病治疗的现状,原因：缺乏新药化疗方案制定不合理不良反应发生率高疗程长患者依从性差失败率高,提高DST的检测率一线药物DST：初治和复治菌阳患者从7%分别增加到20%和100%。（H、R的药敏试验检测从每年80万人增加到190万人。）二线药物DST：确诊MDR-TB患者从25%增加到100%。提高MDR-TB患者的有效治疗率MDR-TB患者规范治疗纳入率从36%提高到100%（发 现100万MDR-TB患者并纳入治疗）。治疗成功率从60%提高到75%。,耐多药结核病控制的目标,耐多药结核病治疗的新进展,治疗指南的更新,WHO,中国防痨协会,WHO,UNION,耐多药结核病化疗的新进展,DR-TB的密切接触者DR-TB暴发或高流行机构的暴露者DR-TB高流行地区的居民初治失败者短化治疗23月痰菌未转阴者HIV感染者,既往应用低质量抗结核药的患者复治失败和慢性病人复发或返回的患者,初治患者,复治患者,患者发现耐药结核病高危人群,耐多药结核病化疗的新进展,患者发现方法的更新WHO指南（2011年）推荐H、R耐药快速检测对象：所有结核病患者方法： line probe assay and Xpert MTB/RIF目的和益处：早诊、早治。提高治愈率，降低死亡率、继发耐药率、失败率和复发率。风险：DST的假阳性结果导致患者的误诊和误治。,耐多药结核病化疗的新进展,推荐开展二线药物的药敏试验对象：已确诊的MDR-TB患者方法：浓度法、比例法等。目的：早期发现二线药物耐药，便于调整治疗方案，提高治愈率。风险：DST的假阳性结果导致患者的误诊和误治。推荐核心药物的耐药检测PZA耐药基因（pncA）检测氟喹诺酮耐药基因（gyrA、gyrB）快速检测与慢培+DST相结合,耐多药结核病化疗的新进展,化疗方式的选择化疗方式,耐多药结核病治疗的新进展,MDR-TB不同化疗方式的治疗转归杜建等。不同类型治疗方案治疗耐多药结核病效果文献分析。中国防痨杂志，2010，32（8）：421426化疗方式的选择根据需要选择化疗方式经验性治疗个体化治疗,耐多药结核病化疗的新进展,UNION的推荐(2013年指南）初治MDR-TB（抗结核治疗1月）患者 采用国家的标准化方案（含二线药物），待DST结果回报调整。曾接受一线抗结核药物治疗的MDR-TB患者 标准化二线药物治疗方案（氟喹诺酮类+注射剂+2个四组药物+Z）。 曾接受一线和二线抗结核药物治疗的MDR-TB患者 - 个体化治疗方案。必要时选用五组药物。,耐多药结核病化疗的新进展,抗结核药物选择的更新药物分组的调整,耐多药结核病化疗的新进展,First-line oral agents,H or RPZAEMBRfb,Injectable agents,KMAMKCM,Fluoroquinolones,LfxMfxGfx,Oral bacteriostatic second-line agents,Agents with unclear efficacy,PtoCSPAS,Amx/Clv, Clr, Cfz, LzdNot to recommend for routine use in MDR-TB treatment,药物选择顺序（步骤）的调整,耐多药结核病化疗的新进展,耐多药结核病化疗的新进展,First-line oral agents,H or RPZAEMBRfb,Injectable agents,KMAMKCM,Fluoroquinolones,LfxMfxGfx,Oral bacteriostatic second-line agents,Agents with unclear efficacy,PtoCSPAS,Amx/Clv, Clr, Cfz, LzdNot to recommend for routine use in MDR-TB treatment,药物选择顺序（步骤）的调整,耐多药结核病化疗的新进展,耐多药结核病化疗的新进展,MDR-TB化疗方案制定原则的更新药物数量和种类（WHO）,耐多药结核病化疗的新进展,耐多药结核病化疗的新进展,MDR-TB化疗方案的药物组成（WHO）,耐多药结核病化疗的新进展,MDR-TB化疗疗程的调整中国防痨协会指南（2009）WHO指南（2011版）强化期（注射期）8个月。原发耐药20个月,耐多药结核病治疗的新进展,耐多药结核病化疗的新进展,某些抗结核药物的选择与应用吡嗪酰胺应用与耐药,回顾性研究的数据表明：PZA与氟喹诺酮及注射用二线抗结核药物连用能够提高治疗成功率及治疗3个月的痰培养转阴率 。Chang KC et al, unpubl.,吡嗪酰胺耐药率低，MDR-TB患者伴有肺部慢性炎症，呈酸性环境，有利于吡嗪酰胺发挥作用。与氟喹诺酮类药物联用，加强胞内杀菌作用。 WHO指南,建议：酌情送检PZA药敏试验。按药敏试验结果确定PZA的应用。 因PZA药敏试验尚无法推广，PZA全程应用。,结核菌对吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)的耐药是由于 pncA基因的突变所致，pncA突变与PZA耐药具有较高的相关性（85-99%）。pncA为快速检测MDR-TB奠定分子基础。Shi W, Zhang Y* Science, 2011, 333:1630,耐多药结核病治疗的新进展,环丝氨酸的应用特点：口服二线抗结核药物，需联合用药。机制：竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，从而抑制细菌细胞壁粘肽的合成，使细菌细胞壁缺损。结核分枝杆菌（H37Rv株）在体外最低抑菌浓度（MIC）：25 ug/ml用途：耐药结核病的治疗（五轮全球基金方案）。副作用：中枢神经系统毒性常见：神经和精神障碍偶见：视觉变化，皮疹，麻木，刺痛或手足烧灼感黄疸；眼痛罕见：癫痫发作，自杀念头,耐多药结核病治疗的新进展,第五组药物的选择与应用,耐多药结核病化疗方案的进展,耐多药结核病化疗新方案指南推荐的方案WHO指南（2011） 8 Z+Km+ Lfx+Eto +Cs/16Z+ Lfx+Eto+ Cs Am Pto PAS Pto PAS Cm 中国防痨协会指南（2009） 6Z+Am+Ofx+PAS+Pto/18Z+Ofx+PAS+Pto Cm Lfx CS E Lfx CS E,明确药物选择和替代的顺序EMB未含在标准化方案中五组药物未含在标准化方案中强化期疗程为8个月,明确药物选择和替代的顺序符合国情五组药物未含在标准化方案中强化期疗程为6个月,耐多药结核病化疗方案的进展,项目方案五轮全球基金方案 6Z+ Km+ Lfx+ Cs+ Pto/18Z+ Lfx+ Cs+ Pto Am Mfx PAS Mfx PAS Cm“十一五”传染病防治重大专项课题方案 6Z+ Am+ Mfx+RBT+XY/12Z+ Mfx+RBT+ XY Cm 6Z+ Am+ Mfx+Clr+XY/12Z+ Mfx+RBT+ XY XY-据药敏选择的两种敏感药物,标准化化治疗方案应用Cs和Km可用Mfx替代Lfx,标准化治疗方案与个体化 治疗方案相结合18个月短疗程方案应用Mfx六药方案（Rft或Clr）,耐多药结核病化疗方案的进展,含疗效待定药物的方案氯法齐明 吩噻嗪类化合物。与DNA结合，抑制分枝杆菌的生长。4Z+Km+Gfx+E+Fz+Pto+H（high dose）/ 5Z+Gfx+E+Fz Van Deun A, et al. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010, 182(5):684-92 治愈率：87.9%3H+E+PAS+Am+Lfx+Fz/9H+E+PAS+Lfx 史慧敏,等。含氯苯盼嗦方案治疗耐多药结核病的疗效及评价。中国防痨杂志，2007,29（1）：92 痰菌（培养）阴转率：63.4%,短疗程应用Fz、Gfx治愈率高,耐多药结核病化疗方案的进展,利奈唑胺 人工合成的唑烷酮类抗生素。作用于细菌50S核糖体亚单位，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质合成。在体外抑制结核分枝杆菌生长。多用于XDR-TB，0.6 Bid或Qd,耐多药结核病化疗方案的进展,含新药的方案,耐多药结核病化疗方案的进展,PA-824联用的早期杀菌疗效硝基咪唑吡喃类，抑制细胞壁脂质和蛋白合成抗结核分枝杆菌的MIC0.0150.25g/ml （Diacon AH, et al. 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial. Lancet. 2012 Sep 15;380(9846):986-93）,耐多药结核病化疗方案的进展,贝达喹啉（TMC207）二芳基喹啉类化合物，抑制细菌的腺苷三磷酸合成酶，干扰能量的产生。抗结核分枝杆菌的MIC为0.030.12mg/ml第12周 400mg，QD 324周200mg 3/W，均与食物同服。 47例MDR-TB患者。化疗方案+TMC207（8周）。随访两年。 Diacon AH, et al. Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline (TMC207) treatment for multidrug-resistant tuberculosis: l