老高尿酸特点及治疗

西安交通大学第一附属医院,武文红,高尿酸血症及痛风的诊断治疗,前 言,HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素,高尿酸血症（HUA）诊断标准,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL (2.5-5.83mg/dl) 女性 100-300 umolL（1.66-5.0mg/dl)高尿酸血症 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,痛风的诊断标准目前多采用1977年美国风湿病学会(ACR)分类标准进行诊断,关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条1次急性关节炎发作 1天内关节炎症达高峰单关节炎发作关节发红MTPJ1肿胀或疼痛单侧MTPJ1发作,可疑痛风石单侧跗骨关节炎发作高尿酸血症（HUA）X线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性,Wallace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900; J clin Rheumatol,2009,15:22-24,金标准(确诊项）,流行病学资料,据估算，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿，（约占人口10%），高发年龄为男性50-59岁，女性绝经后。5%-10%的高尿酸血症患者会发展为痛风,流行病学资料,前瞻性研究发现在美国有6千1百万人有痛风，男性高于女性，3-4：1，随着年龄升高发病人数递增。只有22%血尿酸大于535Umol/L的患者在5年内会发生痛风。2/3患者在反复发生痛风之前1年有至少有1关节痛风发作。在老年人群中，男女差异缩小：原因人口分布特征，饮食结构改变。女性绝经后雌激素下降导致尿酸排泄水平降低。此外胰岛素抵抗，代谢综合征，肥胖，肾功不全，高血压，心血管疾病，脏器移植，肿瘤患者在老年人群中增多也是高尿酸血症及痛风老年人增多原因。发病机制中基因变异占少数，主要诱因与酒精摄入，利尿剂使用，外科手术，不适当医疗措施有关。,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径一是内源性的，由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量2/3二是外源性的，由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生1/3尿酸主要经肠道(1/3) 肾脏(2/3)排泄,凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,尿酸的代谢,尿酸的生物学作用,抗氧化成份血浆中重要的抗氧化剂，与多种氧化物作用通过清除过氧化物阴离子，阻断过氧化物与NO的反应，并防止peroxynitrite（细胞毒性物质）的生成毒性作用内分泌功能紊乱 损害乙酰胆碱介导的血管舒张，以及NO的释放血管平滑肌细胞的增殖 促进生长因子、血管收缩和促炎症分子的产生,Adel E. Berbari. ESH 2010.Update on Hypertension Management.,尿酸直接的病理作用,尿酸,OAT,MAP 激酶Erk1/2, p38,核转录因子 (NF-KB, AP-1), COX2(TXA2),细胞增殖,炎症, PDGF, MCP-1,血管平滑肌细胞,阴离子交换体/运载体,Johnson et al Hypertension 41:1183-1190, 2003,,M. T. Le et al . NDT, 2008,肾对尿酸的转运-转运子的发现,负责尿酸50重吸收,尿酸的肾脏排泄,尿酸的肾脏排泄,肾小球,排泄,近端小管,100%重吸收,50%分泌,40%重吸收,0%,50%,10%,肾对尿酸的转运,100%经肾小球滤过近端肾小管的复杂处理过程S1段98主动重吸收S2段主动重吸收减少，分泌量增多，达50S3段被动弥散入血分泌后重吸收4044最终随尿排出占610,,GFR不是唯一影响血尿酸的因素,,JAMA. 1993;270:354-359,高尿酸血症和肾脏对钠的重吸收增加有关,高尿酸血症的危害,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,痛风性关节炎,痛风性肾病尿酸结石,动脉粥样硬化,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病高血压,危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，代谢综合征，心血管疾病包括：冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,高尿酸血症治疗流程 -引自无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治中国专家共识,HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,特点,排出减少混合合成增加,,成年人的高尿酸血症,排出减少占90,,肾对尿酸的排泄的特点,代谢综合征DM,高血压,CKD,男性高龄长期用利尿剂环孢霉素啤酒红肉海鲜,高胰岛素血症和尿酸排泄分数下降有关,,Am J Physiology Endocrinol Metab, 1995,HyperinsulinemiaNormalpSUA (mM)303 +/- 13304 +/- 12 0.05UA ER(mumol/min) 1.66 +/- 0.21 2.12 +/- 0.230.03UA CR(ml/min)5.6 +/- 0.87.3 +/- 0.80.03UA FE(%)4.48 +/- 0.80 6.06 +/- 0.64 9.50 mg),Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,HUA是冠心病预后独立危险因素,芝加哥心脏研究共入选患者24 997例，随访11.5年 结果提示:血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关,J Clin Epidemiol,1989,42:257-267,高尿酸诱发高血压发病的机制,动物实验提示:高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,HUA与糖尿病,II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。 国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发病。韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年 发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%。,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与糖尿病前期,国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示：血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关,中国全科医学，2009，1，20-21,从指南更新看GOUT治疗发展,EULAR关于痛风的诊断建议,Zhang W, et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:1301-1311,关节炎急性发作时，表现为快速发生的严重疼痛、肿胀和压痛，6-12小时达高峰。尤其是皮肤表面发红，虽对痛风诊断无特异性，但高度提示晶体性炎症。有典型痛风（如复发性痛风足），单纯诊断应是准确的，但未正式证实晶体的存在不能确诊痛风滑液或痛风石吸取物中证实有尿酸盐结晶可确诊痛风对不能确诊的炎性关节炎,均推荐在其滑液中常规找尿酸盐结晶无症状性关节内证实有尿酸盐结晶可确诊痛风间歇期痛风与败血症可同时存在,故怀疑化脓性关节炎时,即使证实有尿酸盐晶体存在,也应行革兰染色和滑液培养作为痛风最重要的危险因素,血尿酸的高低不能证实或排除痛风,因不少的高尿酸血症者不发展为痛风,而在痛风急性发作期,血尿酸水平可正常某些痛风患者,尤其是有家族史的年轻痛风患者(年龄小于25岁的发作者)或有肾结石者,应行肾脏尿酸分泌测定虽然放射线有助于鉴别诊断,且可显示慢性痛风的典型特征,但对早期或急性痛风的确诊无帮助应评估痛风和相关并发症包括代谢综合症(肥胖、高脂血症、高血糖、高血压)的危险因素,目的减轻急性痛风导致关节功能障碍和疼痛降低痛风发作次数降低心脑血管疾病和慢性肾功不全发生或延缓终末期肾病出现。,治疗目的,痛风的治疗,遗传因素家族易感性 （不可控）环境因素生活方式相关 （可控） 最佳治疗方案非药物治疗+药物治疗,预防及治疗建议,改善生活方式积极治疗与尿酸升高有关的心血管和代谢危险因素避免长期应用使血尿酸升高药物应用降尿酸药物,降尿酸治疗应使症状体征得到有效而持续的改善。所有痛风患者降尿酸目标：血尿酸 360mol/L血尿酸控制 2种的 非甾类抗炎药不能同时合用。除药物过敏、外周血 白细胞和血小板计数明显降低、消化道活动性溃疡、 长期服用抗凝药 及肝、 肾功能不全者 ， 绝大多数患者应首选非甾类抗炎药。使用非甾类药物时， 应在发作的 1 2天给予最大量，症状缓 解后迅速减至常规量， 5 7天后停用。,治疗建议,秋水仙碱 :对已存在肝肾功能减退的患者， 以及老年患者应慎重使用， 除非病 情急需而其他药物又不能奏效时,可减量或短期应用 。 目前有研究表明开始1.2mg负荷剂量，继之1小时后服0.6mg，有50%患者疼痛可以缓解，继之传统方法疗效相当，副作用小。（我国患者 的用 法及 用 量， 第 1天 1 5 3 0 m g ， 分 2或 3次服用， 以后每 日0 5 1 5 r a g ， 分 2或 3次服用； 连续 71 4天为 1 个疗程。当痛风急性发作时， 可每 1小 时服用 0 5 r a g 或每 2小时服用 1 m g ， 直到 症状解除或患者产生恶心、 呕吐、 腹泻等 胃肠症状， 每 日最大量 6 m g为极限， 一般 均可在当天见效。以后应 减少 至每 日 0 5l m g ， 直至关节肿痛完全消退 即可停药或再维持几天，以免反跳现象的出现）。该疗程在 3天内不得重复进行。,治疗建议,糖皮质激素激素 ： 包括强的松、 促皮质激素和去炎松等。能迅速缓解急性发作 ，但停药后往往出现“ 反跳” 现象， 只限于对秋水仙碱及非甾体抗炎药有禁忌者。 痛风急性发作时， 多表现为脚踝关节或脚 指， 手臂、 手指关节处疼痛、 肿胀、 发红， 常 累及 l 2个关节 ， 治疗 以关节腔内或局 部注射长效激素如曲安奈德或复方倍他 米松。注射糖皮质激素前应排除关节 内 感染 ， 并注意药物不 良反应 ， 糖皮质激素 不宜长期使用。未长期使用过激素的患 者可选 用促 肾上腺 皮质激 素， 一般 为 4 0 I U， 肌肉注射 ， 8小时后重复 1次， 疗效 与每日3次的5 0 m g吲哚美辛相似。,治疗建议,生物制剂（尿酸结晶可以激活 NLRP3炎症因子）如抗肿瘤坏死因子( T N F ) 或抗白细胞介素 一1 ， 当少数痛风患者经 上述药物治疗后仍不能控制痛风的急 性发作时可考虑用生物制剂。研究显示，应用 I L一1受体 阻滞剂 阿那白滞 素， 1 0 0 m g 日， 皮下注射 ， 治疗 3天后 ， 患者的 关节症状很快缓解 ， 且不良反应少， 但其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。注意使用前需排除感染( 尤其是结核) 、 肿瘤和充血性心力衰竭等。,治疗建议,缓解期治疗 减少尿酸合 成： 别嘌醇片( 1 0 0 mg ) ， 亦作别嘌呤醇， 普遍用于治疗减低血中尿 酸浓度 ， 这种可以与“ 嘌呤” 衍生物复合 的药品， 可以引发原来积蓄在软组织的尿 酸结晶重新溶解 ， 这时可诱发并加重关节 炎。故在发炎时 ， 应该停止使用。此外该药副作用大：（皮疹，肝损，骨髓抑制，耐药等）。非布索 坦为新型的非嘌呤类 X O抑制剂（非布索坦80mg=300mg别嘌醇片）， 能增强 体内嘌呤和嘧啶代谢酶的活性。能有效 降低血尿酸水平 ， 临床疗效显著， 耐受性 好且不 良反应小 ，在治疗高尿酸血症及痛 风上具有很大的应用前景。通常剂量300毫克/日,有效达到控制目标，国外在肾功正常患者有的应用800毫克每日。老年人及肾功不全患者剂量酌减。增加尿酸排出： 丙璜舒肝毒性大，肾功不全不能应用;立加利仙副作用小，安全，有效，方便，每日1次给药，老年人应用较安全依从性好，可长期应用。 注意药物的量要从小剂量 开始， 缓慢增加 ， 服药期间， 多饮水， 碱化 尿液， 利于尿酸排出， 注意应定期检查 肾 功能。但泌尿系统结石 、 化疗及肿瘤引起的尿酸症不宜使用。,降尿酸药物作用机制比较,治疗建议,痛风患者的用药特点 急性发作时用药越早 ， 越能有效控制 症状， 局部可配合冰敷。对于无明显间歇 期或正在使用强力降尿酸药者， 需持续使 用非甾类抗炎药或秋水仙碱 46周 ， 甚 至 6个月， 以控制其频繁的发作。痛风 急性发作治疗时，为避免发作期延长， 一 开始不能