不良反应肝损伤

药物不良反应与药源性疾病的防治 肝脏疾病与防治,主要内容,药物性肝损害概况,药物在肝脏内的代谢,药物性肝损害发病机制,药物性肝损害临床特点,药物性肝损害的防治,药物性肝脏疾病：是指药物治疗过程中，由于药物及（或）代谢产物损伤所致或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起肝组织炎症。,第一节 药物性肝损害概况,药物性肝损害的发生率占整个药物不良反应的10%15。占所有黄疸住院病人的25；或急性肝炎住院病人的10。老年肝病患者中，药物性肝病的比例可达20以上。暴发性肝衰竭患者中，2050与药物有关。,流行病学统计：,第一节 药物性肝损害概况,第一节 药物性肝损害概况,目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万1/10万，少数甚至在1/10万1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来。,第一节 药物性肝损害概况,在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。,第一节 药物性肝损害概况,药物性肝损伤的分类,肝损伤：ALT或CB2ULN； 或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2ULN,肝细胞性：ALT2ULN;或ALT/ALP5,胆汁淤积性：ALP2ULN；ALT/ALP2,混合性：ALT和ALP均2ULN；2ALT/ALP5,第一节 药物性肝损害概况,药物性肝病临床分类,第一节 药物性肝损害概况,药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%50%；其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常；美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)。,Hyman Zimmerman1917-1999,第二节 药物在肝脏内的代谢,肝脏有最丰富代谢酶系统，是药物在体内代谢的主要场所。绝大多数药物都在肝脏经过生物转化而被清除。 肝脏对药物代谢具有双重性，既可以将药物代谢为无毒物质，也可以增加毒性。 因此，DILD可由药物本身毒性引起，也可为肝脏增毒作用的结果。,第二节 药物在肝脏内的代谢,第二节 药物在肝脏内的代谢,环磷酰胺代谢活化,对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等；P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素；CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质；CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物。,第二节 药物在肝脏内的代谢,药物,肝细胞P450酶系,氧化、还原和水解反应,极性、水溶性高而活性低的代谢物,少量毒性代谢物,结合物,第二相反应,结合反应,第一相反应,需借助各种转移酶与乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、 硫酸、甲基、谷酰胺等结合,分子量大于400500者直接从胆汁排泄,分子量小于300者进入血液，从肾脏排出,第二节 药物在肝脏内的代谢,第二节 药物在肝脏内的代谢,CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。,药物相互作用： 当两个药物由同一酶代谢时，若这两个药同时使用，则其中一个药物会降低CYP450对另一个药物的代谢，使另一个药物的体内浓度增加，可能会增加其药效和毒性。,第二节 药物在肝脏内的代谢,生理因素对药物代谢的影响1. 年龄对药物代谢的影响胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的2040%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢 。,第二节 药物在肝脏内的代谢,4-5岁,10-15日,1-2日,第二节 药物在肝脏内的代谢,2.药物代谢酶的活性有性别差异,保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症,女比男性高3倍, 氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。 不良反应男性发生率占7.3% , 女性则为14.2%。,第二节 药物在肝脏内的代谢,3.种族和个体差异,异丁苯丙酸：欧美地区有较大潜在的心血管风险，但在日本、中国等国家则较小。,第二节 药物在肝脏内的代谢,4. 饮食对药物代谢的影响（1）、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性（2）、金属元素的影响 钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少（3）、维生素的影响 仅在严重缺乏时才表现出,第二节 药物在肝脏内的代谢,（4）酒精对药物代谢的影响“双硫仑样反应”,第二节 药物在肝脏内的代谢,（4）酒精对药物代谢的影响乙醇为许多药物的代谢酶诱导剂，可加速一些药物在人体内的代谢转化，降低药效；少量酒精可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，引起一些不良反应；长期饮酒可引起肝脏功能损伤，影响药物的体内代谢；“双硫仑样反应”：应用药物后饮用含酒精的饮品导致体内“乙醛蓄积”的中毒反应。,第二节 药物在肝脏内的代谢,第三节 药物性肝损害发病机制,发病机制,药物代谢异常所致肝损害,免疫介导所致肝损害,直接毒性作用干扰细胞代谢间接毒性作用,药 物及 其代 谢产 物的直 接 毒 性,肝细胞膜及 细胞骨架被破坏,核酸 转化和突变,肝细胞坏死,可预测、与剂量、疗程有关,特点,直 接 毒 性 作 用,第三节 药物性肝损害发病机制,肝毒性,扑热息痛,葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸结合物,排出体外,90,10,药酶细胞色素p450,乙酰对苯醌,GSH,催化,谷胱甘肽转移酶,结合物,无毒,2g/日安全,请见下页,服用过多,第三节 药物性肝损害发病机制,服用过多,谷胱甘肽耗竭,肝细胞死亡,一般情况,特殊情况,一次服用10g,致,大范围肝组织坏死甚至肝衰竭,一次服用6g,一次大量或经常饮酒,严重营养不良,致,谷胱甘肽严重不足,忌用扑热息痛,乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合,第三节 药物性肝损害发病机制,第三节 药物性肝损害发病机制,异烟肼的代谢及肝毒性机制,异烟肼与利福平合用增加肝毒性！,第三节 药物性肝损害发病机制,干扰细胞代谢的某些环节：如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程造成肝功能降低,如氟甲酰胺：可抑制线粒体呼吸和影响三磷酸苷生成而导致肝细胞损伤,干 扰 细 胞 代 谢,第三节 药物性肝损害发病机制,有酶诱导剂作用的药物可加速药物本身及其他药物的代谢产生更多毒性产物而损害肝细胞,有酶抑制剂作用的药物可提高其他药物的浓度，增加其毒性或使药物在肝内蓄积造成肝损害,间 接 毒 性 作 用,第三节 药物性肝损害发病机制,免疫介导所致肝损害,机制,药物及其代谢产物引起 过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成重症肝炎。,非甾体消炎镇痛药在体的中间代谢产物可与肝细胞蛋白质结合，获得内抗原性，通过变态反应机制而导致肝组织损伤。,第三节 药物性肝损害发病机制,不可预测性； 仅发生在某些特异体质的人； 与药物剂量和疗程无关；具有免疫异常表现；可有肝外组织器官损害的表现。,特点,第三节 药物性肝损害发病机制,典型药物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的28天内出现肝损； 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等；,P4501E1,CF3COCl,与肝细胞内质网膜中含赖氨酸残基的-氨基多肽结合形成抗原，刺激机体产生相应抗体，造成免疫性肝细胞损伤。,第三节 药物性肝损害发病机制,临床特点,潜伏期,临床表现,实验室检查,不同肝损害特点,常见肝损害药物及特点,第四节 药物性肝损害临床特点,潜伏期,2周内发病者占5070%；8周内发病者达8090%；3个月以上发病者很少。,第四节 药物性肝损害临床特点,发热，约5775%的患者用药后723天（平均14天）出现不规则的发热 。,消化道症状（约60%）；皮肤瘙痒（约3565%）；黄疸（约2560%）；皮疹（约3045%）。,临床特点,第四节 药物性肝损害临床特点,第四节 药物性肝损害临床特点,实验室检查,以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点； 其次是血清胆红素、-谷氨酸转肽酶、血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少,尿三胆（+）等。 血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占1530%。,第四节 药物性肝损害临床特点,急性肝损害,慢性肝损害,瘀胆性肝炎,中毒性肝损害,免疫介导性肝损害,不同肝损害特点,第四节 药物性肝损害临床特点,急性肝损害,临床表现： 乏力、呕恶、食欲不振、 黄疸、瘙痒、发热、皮疹等， 重者可表现急性肝衰竭特征， 包括深度黄疸、出血倾向、 腹水、昏迷、死亡。,理化检查：ALT、AST、AKP升高，胆红素升高；自身抗体（）、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多等。,异烟肼、苯妥英纳、氟烷四环素、解热镇痛药等,第四节 药物性肝损害临床特点,慢性肝损害,一般有长期服药史,临床表现：与慢性肝炎相似,鉴别：自身免疫性肝炎,第四节 药物性肝损害临床特点,瘀胆性肝炎,氯丙醇、激素类、镇静药 抗精神病、抗甲状腺药 抗生素、解热镇痛药等,黄疸、瘙痒、发热、 高胆固醇血症、 皮肤黄瘤、胆管硬化、 胆汁性肝硬化 。,第四节 药物性肝损害临床特点,中毒性肝损害,剂量依赖、可预测,潜伏期：数天至数月,临床表现： 多为肝细胞损伤特点。,第四节 药物性肝损害临床特点,免疫介导性肝损害,无剂量依赖不可预测与体质有关,特点：,50以上潜伏期：14周，数天至数月,发热、黄疸、 瘙痒、皮疹；外周血象嗜酸性粒细胞增多,第四节 药物性肝损害临床特点,常见肝损害药物及特点1,第四节 药物性肝损害临床特点,常见肝损害药物及特点2,第四节 药物性肝损害临床特点,常见肝损害药物及特点3,常见肝损害药物及特点4,第四节 药物性肝损害临床特点,第四节 药物性肝损害临床特点,常见肝损害药物及特点5,第四节 药物性肝损害临床特点,常见肝损害药物及特点6,第五节 药物性肝损害的防治,预 防,用药前应慎重 选择, 抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂 , 引起过敏的可能性较大； 新药特别是化学合成剂 ,未经长期验证的 , 要防止“试试看”的错误做法； 用药量偏大及长期应用 , 肝损害机遇较多 ,也不能大意； 用药品种宜少而精； 联合用药，应警惕药物间的代谢产物 , 形成新的肝毒性物质。,第五节 药物性肝损害的防治,用药时应避开不利 情况,空腹或饥饿，营养缺乏， 嗜酒或醉酒之后等服药。 避免巴比妥或冬眠灵类药物同服， 或异烟肼与利血平同服。 儿童或年龄在55岁以上者 药物对肝脏毒性增加，慎用。 对已患有肝病的病人及肝功能不正常 者，更应慎重：如降糖药的应用。,预 防,第五节 药物性肝损害的防治,预 防,利用药物代谢的互相作用,半胱氨酸可减轻扑热息痛的毒性； 对氨基水杨酸能减轻或防止异烟肼对 肝的损害； 皮质激素类能防止大多数药物性肝损害； 含硫氢基药物能防止药物性肝损害。,第五节 药物性肝损害的防治,服药后定期复查早期发现,慎重,预 防,第五节 药物性肝损害的防治,治 疗,立即停药 促进体内药物清除：催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附 支持治疗：卧床休息、高蛋白、高糖，维持水、电解质平衡 保肝退黄：静滴维生素C，茵栀黄，甘草甜素 解毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰胆碱、乙酰半胱氨酸等药物。 激素治疗：Dex、强的松。 特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量的维生素B6；淤胆型肝炎可用熊去氧胆酸。,第五节 药物性肝损害的防治,常见药物性肝损害中药,土三七,10%土三七注射液对血小板超微结构的影响与凝血酶类似，菊三七碱有抗疟作用。长期