AS诊治进展疼痛会议

,强直性脊柱炎诊治进展,Dr. J Rogers800 B. C.,个体差异大 早期阶段：自然缓解和加重交替 轻者：仅累及骶髂关节和腰椎 重者：全身关节和关节外器官（尤其青少年，髋和膝关节） 预期寿命与正常人无明显差别,AS的自然病程,强直性脊柱炎的临床表现,骨关节表现 骨关节外表现,骨关节外表现,急性前色素膜炎心脏瓣膜受损肺受损IgA肾病肠道病变淀粉样变、马尾综合征等,骨关节表现 骨关节外表现,强直性脊柱炎的附着点炎,骨关节表现,中轴关节 (骶髂关节炎和脊柱炎)和附着点炎肢带关节 (肩和髋关节炎)外周关节（膝关节） 其它: 骨质疏松, 椎体骨折, 椎间盘炎, 假关节形成等,Enthesitis in SpA: Fasciitis plantaris and achillobursitis,Peripheral enthesitis, active inflammatory changes,骨关节表现,中轴关节 (骶髂关节炎和脊柱炎)和附着点炎肢带关节 (肩和髋关节炎)：滑膜炎附着点炎外周关节（膝、踝、肘关节等） 其它: 骨质疏松, 椎体骨折, 椎间盘炎, 假关节形成等,Mander 1987 Ann Rheum Dis,骨关节表现,中轴关节 (骶髂关节炎和脊柱炎)和附着点炎肢带关节 (肩和髋关节炎)：滑膜炎附着点炎外周关节（膝关节等） 其它: 骨质疏松, 椎体骨折, 椎间盘炎, 假关节形成等,强直性脊柱炎的诊断(分类)标准,诊断强直性脊柱炎的纽约标准（84年）,临床标准： 1. 下腰部疼痛至少持续3个月，活动后减轻， 休息后不 消失 2. 腰椎活动受限（矢状面与额状面） 3. 扩胸度较同年龄与性别的正常人减小肯定AS： 至少1条临床标准 + 3级以上单侧骶髂关节炎或双侧 2级骶髂关节炎,ESSG-分类标准(欧洲脊柱关节病研究组2002),肌腱端炎（足跟）阳性家庭史银屑病克罗恩病, 溃疡性结肠炎关节炎前1个月内有尿道炎/宫颈炎或急性腹泻臀部痛（左右臀区交替痛）骶髂关节炎,炎性背痛或外周滑膜炎(不对称或下肢为主),加上 以下条款中的一项:,Dougados M et al. Arthritis Rheum 1991;34:1218,EULAR（欧洲风湿病学会）/ASAS2009脊柱关节病分类标准 中轴性和外周性,ASAS诊断中轴SpA的标准(2009）腰背痛3个月以上, 起病年龄45岁,影像学骶髂关节炎证据* + 1条SpA特征或 HLA-B27 + 2条其他SpA特征,炎性腰背痛 关节炎 肌腱炎（足跟） 眼色素膜炎 指/趾炎 银屑病皮疹 克罗恩病/溃疡性结肠炎 对NSAIDs反应好 SpA家族史 HLA-B27+ CRP水平增高,* MR示活动性(急性)炎症，高度提示与 SpA相关的骶髂关节炎 或符合修订纽约标准定义的肯定X线 骶髂关节炎,敏感性83%，特异性84%， 影像学(骶髂关节炎)本身敏感性66%， 特异性97%,Ann Rheum Dis, 2009, 68(6):777-783,确诊延迟57年,关于中轴SpA的定义,X线前期或非X线期,X线期,ASAS 炎性背痛标准（2009）,Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:784-788,发病年龄 40 岁 隐袭发病 运动后改善 休息不能改善 夜间痛 (起床后改善),以上5项中满足4项可诊断炎性背痛,敏感性:80%; 特异性72%,ASAS外周SpA的分类标准（2009）, 1 SpA 临床特征葡萄膜炎银屑病克罗恩病/结肠炎既往感染史HLA-B27影像学所示骶髂关节炎,关节炎或肌腱端炎或指炎 加, 2 其他的SpA 临床特征 关节炎 肌腱端炎 指炎 炎性背痛 (病史) SpA家族史,或,敏感性75%, 特异性82%,Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009 in press,常用的AS疾病评价指数,BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional IndexBASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity IndexASAS - IC = ASsessment in Ankylosing Spondylitis Improvement Criteria,强直性脊柱炎的传统治疗,非药物治疗：基本治疗 药物治疗：个体化原则 手术治疗：严重的残疾和并发症,卫生教育 疾病认识、就医指导医疗教育 维持胸廓活动度、保持 脊柱灵活性、 端正姿势、肢体运动等。理疗,病人教育 身心结合治疗，对疼痛改善无影响，但能明显改善焦虑 调整生活方式 戒烟：吸烟者预后差 低淀粉饮食能减轻疼痛,功能锻炼应贯穿于整个疾病治疗过程中 理疗功能锻炼的目的：维持正常姿势和功能 6项随机临床（4个月）研究结果：疼痛改善不明显，功能改善明显 温泉+理疗：对照研究发现，第4周、第12周功能改善明显,非药物治疗：基本治疗 药物治疗：个体化原则 手术治疗：严重的残疾和并发症,NSAIDs: AS的一线治疗药,目的：缓解症状；同时，使患者尽可能的充分功能锻炼。早期足量，通常需使用2个月左右。晨僵为主要症状时可减量，或间断使用，一般睡前用。,NSAIDs治疗AS (Good or Very Good),Amor B, et al. Rev Rheum Engl Ed. 1995;62:10-5.,Evidence Level B,Wanders et al.Arthritis Rheum 2005; 52(6):1756-1765.,NSAIDs: 减缓影像学进展,1930s,1950s,1960s,1980s,1990s,2000s,2010s,注射金制剂,羟氯喹，皮质激素,D-青酶胺 SASP,MTX口服金制剂硫唑嘌呤,环胞素 来氟米特 Etanercept Infliximab,Anakinra AdalimimabAbataceptRituximab,DMARDs（改善病情的药物）的发展,DMARDs: 中轴关节不肯定,肯定无效：金制剂、青霉胺、抗疟药。 可能有效：柳氮磺胺嘧啶（SASP）、 甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、 环磷酰胺（CTX）、帕米磷酸盐、 沙力度胺,传统DMARDs治疗AS疗效不佳,Braun J. et al. Ann Rheum Dis 2006,Apr 10 1147-53 Habel et al. Ann Rheum Dis 2005, 64;296-8 Habel et al. A 678-81,柳氮磺胺吡啶（SSZ）,美国FDA已经批准用于AS 12个随机对照研究表明：外周关节炎有改善，脊柱改善不肯定对眼炎有一定的预防与治疗作用对银屑病的皮疹有效早期患者疗效明显剂量：0.5-1.5，2/日；疗程：数年不良反应：胃肠道、皮肤粘膜、肝酶、血液异常，抑制精子活性，妊娠无明显影响,甲氨蝶呤（MTX）,外周关节肯定有效 年轻重症活动度明显的患者中轴关节有效 剂量和疗程：同RA,来氟米特（LEF）,外周关节可能有效，中轴关节不肯定 剂量和疗程不统一，参考RA？,帕米磷酸盐（Pamidronate）,抑制破骨细胞，抗骨吸收作用 抑制促炎因子：如IL-1、IL-6和TNFa 帕米磷酸盐60mg静输治疗对中轴关节有效，口服制剂和其它二磷酸盐未验证 AS的骨质疏松有效,沙利度胺(Thalidomide，反应停),抑制促炎因子：IL-12、 TNFa 中轴关节有效 剂量和疗程：200mg/日，6-12个月 不良反应：困倦、眩晕、头痛、便秘、 恶心、卵巢功能抑制,糖皮质激素,不同于RA的治疗：桥治疗，小剂量维持治疗 AS椎体骨质疏松，长期使用导致椎体压缩性骨折,病情严重活动，已有药物控制不理想：短期全身使用 眼炎：球结膜后注射 附着点炎：局部注射（跟键除外） 外周关节与骶髂关节：关节腔注射长效激素,非药物治疗：基本治疗 药物治疗：个体化原则 手术治疗：严重的残疾和并发症,髋关节活动严重受限，10年留存率达90%，20年为65%,止痛 固定 疗效不佳者：融合术,强直性脊柱炎的生物治疗,TNFa抑制剂,抑制炎症反应 抑制骨破坏 改善骨质疏松延缓骨桥形成（早期！）,Baseline,Week 12,Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038,ASAS/EULAR推荐AS治疗流程 (2009),教育锻炼物理治疗康复病友会自助组,NSAIDs,中轴疾病,外周疾病,DMARDs,局部皮质激素,TNF拮抗剂,镇痛药,外科手术治疗,J Zochling, et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:442-52,DMARDs：还没有关于DMARDs可缓解AS中轴症状的有效证据，包括柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶吟TNF抑制剂：对于应用了ASAS推荐的常规治疗无效的AS患者，要应用TNF抑制剂治疗；无证据证实AS患者存在中轴症状时，在应用TNF抑制剂前必须应用或联合应用DMARDs,指南,生物制剂与DMARDs,长期和短期的对比试验验证TNF抑制剂可显著改善AS患者症状、体征、脊柱活动度和躯体功能尽管TNF抑制剂疗效显著，但是AS患者仍常用柳氮磺胺吡啶或其他DMARDs这是由于人们对生物制剂在治疗AS患者方面的疗效和安全性的了解还不够,ASCEND研究,ASCEND 研究是一项为期16周，随机，双盲，多中心，活性药物对比，平行分组研究，纳入门诊患者研究目的是比较依那西普(ETN)-恩利 50mg每周一次与柳氮磺胺吡啶(SSZ)3g每天一次治疗强直性脊柱炎(AS)患者16周的疗效差异,65,. Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. .,ASCEND：Ankylosing Spondylitis Study Comparing ENbrel with Sulfasalazine Dosed Weekly,ASCEND研究为AS患者正确选择提供循证依据,恩利（依那西普），一种全人源化可溶性蛋白，被证实治疗AS患者具有长/短期的疗效和安全性的TNF抑制剂给临床医生提供如何为AS患者选择有效、安全药物的可靠证据一项双盲随机对照研究ASCEND研究对比了依那西普和柳氮磺胺吡啶的疗效和安全性,入选标准,由修订后纽约诊断标准确诊为强直性脊柱炎的患者1 活动期AS患者：经调查后患者可应用 ETN 或 SSZ至少对一种 NSAIDs 最大推荐剂量或可忍受剂量治疗3个月无效，或禁用NSAIDs 的患者,67,2 Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008.,由以下评分标准定义为活动期AS 1,2：Bath强直性脊柱炎疾病活动指数 (BASDAI) 视觉类比量表 (VAS) 302 晨僵 (平均持续时间和强度) VAS 302至少存在以下两项1,2:患者疾病活动性整体评估 VAS 302 平均夜间疼痛与总疼痛程度 VAS 301巴斯强直性脊柱炎功能指数 VAS 30 (BASFI)2,研究设计,68,*ETN:SSZ=2:1 同时接受安慰剂片剂治疗 同时接受安慰剂注射治疗,Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum. 2001;44:1876-1886.,*部分缓解：0-100评分，ASAS评估的4个方面评分202，包括患者对疾病活动的总体印象，疼痛、躯体功能和炎症,ASCEND研究结果,恩利显著提高ASAS 20患者比例 (LOCF),70,恩利与柳氮磺胺吡啶相比早在第2周时ASAS 20患者比例即有显著提高，且一直维持到第16周,恩利显著降低平均BASMI评分(LOCF),71,恩利与柳氮磺胺吡啶相比早在第2周时就显著降低患者的平均BASMI评分，且一直持续到第16周,恩利可显著减少平均关节肿胀数,72,*,*,*P=0.037 ETN vs SSZ,平均关节肿胀数,时间(周),恩利与柳氮磺胺吡啶相比从第12周起显著减少患者平均关节肿胀数,C-反应蛋白平均变化(LOCF)*,73,恩利与柳氮磺胺吡啶相比能显著改善CRP的量,第16周其他疗效评估终点,*n=378; n=365; n=179; n=376,74,安全性概述,*在柳氮磺胺吡啶治疗第1天有1位患者发生带状疱疹,TEAE = 治疗相关的紧急不良反应SAE = 严重不良反应,75,恩利未见恶性肿瘤、结核、脱髓鞘等不良事件发生,安全性概述,*大多数患者有葡萄膜炎病史，在研究期间没有突发(45位ETN治疗组中有41位患有葡萄膜炎，26位 SSZ 治疗组中22位患有葡萄膜炎)包括 1 位新发并且突发葡萄膜炎的患者(这个患者同样被算在6位新发葡萄膜炎患者中)1 位 ETN 治疗组患者在研究第92天患结肠炎(乙状结肠憩室炎)，经