chapter药物代谢动力学

1,第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics,药物的体内过程药物代谢动力学的基本概念,2,Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long,3,Definition（定义）,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,药物代谢动力学-概述,药动学是阐明药物的体内过程及其药物在体内随时间变化的速率过程的科学,生物药剂学,药物动力学,4,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,5,药物代谢动力学-概述,6,第 一 节药物的体内过程,药物的跨膜转运药物的吸收和影响因素药物的分布和影响因素药物的代谢药物的排泄,7,药物的跨膜转运,生物膜：细胞膜+细胞器膜生物膜结构的基架：流动脂质双分子层.生物膜的蛋白质：表在蛋白+内在蛋白生物膜微孔：0.8nm药物跨膜转运的方式： 被动转运+主动转运+膜动转运,8,药物通过细胞膜的方式总览,简单扩散,载体转运主动转运 易化扩散,被动转运,药物的跨膜转运,9,（一）被动转运（passive transport),顺浓度差转运 高浓度侧和低浓度侧 膜两侧的浓度差（浓度梯度） 转运速度与浓度梯度成正比(动态想象) 影响药物被动转运的因素：分子量、脂溶性、膜通透性.不需要消耗ATP,10,1.简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：R=DA(C1-C2)/X 转运速度与药物脂溶性有关顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,11,影响药物脂溶性的因素是什么?,药物的解离度.多数药物是弱有机酸或弱生物碱,药物在体液中可部分解离.解离型极性大,脂溶性小,难以扩散.反之.,12,简单扩散,结论：PKa等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的PH值. PKa与酸碱强度的关系,13,结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞膜及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2.滤过（Filtration）直径小于膜孔的水溶性药物(极性或非极性),借助膜两侧的流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程.,药物不能以滤过方式通过毛细血管进入脑组织,药物分子的跨膜转运,14,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,药物分子的跨膜转运,15,3.易化扩散 (Facilitated diffusion)需特异性载体通透酶,顺浓度梯度,不耗能.*Glucose葡萄糖通透酶*Iron转铁球蛋白*胆碱胆碱能神经末梢*甲氨喋啶特异性通透酶,16,3.易化扩散 (Facilitated diffusion)需特异性载体通透酶,顺浓度梯度,不耗能.通透酶的特性:（1）选择性（2）饱和性（3）竞争性抑制,17,3.易化扩散 (Facilitated diffusion)需特异性载体通透酶,顺浓度梯度,不耗能.离子通道蛋白与离子通道（1）Na+ K+ Ca2+（2）可被特异性阻断剂抑制（3）通道的开放和关闭（电压、化学）,18,（二）主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,19,（三）膜动转运(cytosis)大分子物质的转运伴有膜的运动,胞饮（pinocytosis) :对象；方式；举例胞吐（exocytosis）：对象；举例,20,吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代谢 (Metabolism)排泄 (Excretion,药 物 的 体 内 过 程,21,一 吸收：从给药部位进入血液循环的过程,影响药物吸收的因素,药物的理化性质-分子大小 脂溶性 极性药物的剂型-水溶液油剂、混悬液固体吸收的环境-吸收面积 、血液流量、 PH 等给药途径-见后,22,给药途径的分类,23,消化道吸收粘膜、被动转运,24,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,25,2.注射给药(Intravenous),简单扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过影响因素：血流量+药物剂型 肌肉皮下 水溶液油剂混悬剂固体,26,3. 呼吸道吸收-气雾剂 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),4. 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,27,药物的体内过程-吸收,不同给药途径吸收速度的排序：吸入肌肉注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤,28,药物的体内过程-吸收,常用给药途径的主要优、缺点,29,二 分布： 药物从血循进入细胞间液和细胞内液的过程,药物的体内过程-分布,体液pH 和药物的理化性质药物与组织的亲和力局部器官的血流量药物与血浆蛋白的结合率体内屏障组织,分布的影响因素：,30,药物的体内过程-分布,1.药物的血浆蛋白结合率,可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关DP不能通过细胞膜不能被代谢和排泄可饱和性（Saturable）饱和毒性非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）置换毒性,血浆蛋白结合率表示药物与蛋白的结合程度,31,药物的体内过程-分布,2. 局部器官的血流量,局部器官的血流量与药物 分布的快慢有关：肝肾脑心脂肪组织是药物在体内再分布的基础,局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,32,药物的体内过程-分布,3. 药物与组织的亲和力,血药浓度与组织中药物浓度的区别和联系,不均匀分布-药物与组织的亲和力储库分布-脂肪组织、骨骼痕迹分布-毛发、指甲组织,药物与组织的亲和力与药物分布的选择性有关,例 ：碘-甲状腺；钙-骨骼；重金属、类金属肝肾,33,药物的体内过程-分布,4.体液pH 和药物的理化性质,改变体液的PH可改变药物的分布,举例：巴比妥药物中毒的解救,药物的理化性质：分子大小 脂溶性 解离度等可影响药物的分布,细胞内液,PH=7.0,细胞外液,PH=7.4,弱酸性和弱碱性药物在细胞内/外液的溶解特点,34,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,5. 体内屏障组织,35,大分子、脂溶度低、DP不能通过.有中枢作用的药物脂溶度一定高.有载体转运，如葡萄糖.可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),药物的体内过程-分布,36,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,药物的体内过程-分布,37,三. 代谢（生物转化）： 药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化,药物的体内过程-代谢,38,I相反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸基、甲基等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,药物的体内过程-代谢,（一）药物的代谢反应,39,1. I相反应（Phase I）,（一）药物的代谢反应,（1）氧化反应：羟化、脱氢、脱氨微粒体酶系催化：加氧羟化；加氧断裂非微粒体酶系催化的反应：脱氢、脱氨 醇脱氢醇脱氢酶（肝、肾、肺） 醛脱氢-醛脱氢酶（肝） 脱氨-单胺氧化酶MAO,40,1. I相反应（Phase I）,（一）药物的代谢反应,（2）还原反应：含偶氮基和硝基的药物肝微粒体酶：氯霉素、卤代化合物非微粒体酶系催化的反应：水和氯醛,41,1. I相反应（Phase I）,（一）药物的代谢反应,（3）水解反应：含酯键和酰胺键的药物等.酯键水解：普鲁卡因、阿托品、哌替啶.酰胺键水解：普鲁卡因胺、利多卡因.酰肼类和苷类药物水解：异烟肼、强心苷.,42,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,药物结合部位：羟基、巯基、羧基、氨基内源性结合剂：葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化。基团转移酶（transferases),43,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（1）葡糖醛酸结合基团：酚、醇、巯基、羧基、氨基、烯醇结合部位：肝、肾、胃肠道粘膜、皮肤、肺等.结合产物：葡糖醛酸苷,44,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（2）硫酸结合基团：酚醇类羟基、芳香胺类的氨基.结合部位：肝、肾、肠道粘膜.结合产物：硫酸酯等,45,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（3）乙酰化结合基团：芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基.结合部位：肝、肠粘膜.结合特点：根据乙酰化速率可分快/慢类,46,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（4）氨基结合基团：芳香族羧基.结合部位：肝、肾线粒体举例：水杨酸衍生物,47,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（5）谷胱甘肽结合基团：少数芳香烃、卤代芳香烃、卤代硝基苯等.结合部位：肝举例：硫醇尿酸,48,2. II相反应（Phase II）结合反应,（一）药物的代谢反应,（6）甲基化结合特点：甲基转移酶催化.O-甲基化-儿茶酚胺类药物N-甲基化-组胺甲基化、苯乙醇胺N-甲基转移酶,49,药物的体内过程-代谢,50,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,混合功能氧化酶系=单加氧酶系主要氧化酶系：细胞色素P-450 cytochrome P450 isozyme，CYP细胞色素P-450：多种异构酶催化对象： 外源性脂溶性药物 内源性亲脂性物质,51,1.P450-酶系氧化药物的过程,复合还原接受一分子氧接受电子还原氧化,52,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、水和氯醛、甲丙氨酯、苯妥因钠、利福平.导致自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松,2.药物对肝微粒体酶的影响,53,四.排泄 (Excretion)：指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程.,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,54,药物的体内过程-排泄,药物排泄的共同规律,转运规律：多数药物是被动转运，少数是主动转运大多数药物以原形排出，部分以代谢产物排泄排泄器官较高的药物浓度既有治疗作用也可造成某种程度的不良反应排泄器官功能不良时，药物排泄的速度减慢,55,主动分泌(Active Secretion),被动重吸收(Passive reabsorption),滤过(Filtration),Kidney,（一）肾排泄,56,肾脏排泄药物的机制,57,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein门静脉,胆汁排泄和肝肠循环,Bile duct,（二）胆汁排泄,58,呼吸道：挥发性液体及气体乳腺：注意对乳儿的影响唾液腺：注意药物颜色，可测定药物浓度汗腺：注意药物颜色胃肠道：包括未吸收药物、经胆汁排出的药物、由肠粘膜分泌入肠道的药物。,（三）其它途径排泄,59,第 二 节药物动力学的基本概念,60,梯形面积法求AUC0t,61,62,63,时量曲线,64,hrs,Plasma concentration,65,时量曲线的意义,1.时量曲线的形态-定量分析药物体内动态变化过程2.时量曲线的时间段-反映药物在体内的时间过程3.曲线下面积（AUC）-反映进入体循环药物的相对量,不同的房室模型，不同的给药途径有不同的药时曲线形态,66,一 房室模型,67,68,一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡,一室模型,二室模型,二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室,药物动力学的基本模型,69,1,1,1,2,一室开放模型静脉注射,一室开放模型一级动力学吸收,二室开放模型静脉注射,二室开放模型一级动力学吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,70,71,药物转运的速度方程,n=1 一级速度过程：药物在常用剂量时的 体内过程多具有或近似一级动力学过程,n=0 零级速度过程：恒速静脉滴注，控释制剂,72,73,74,L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd为16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),75,一室模型计算公式：Ct=C0 e-KetlogCt=logC0-Ke/2.303 t,76,二室模型计算公式：C=Ae t+Be t,C: t 时血浆药物浓度: 分布速率常数: 消除速率常数B 相外延至纵轴的截距A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e: 自然对数之底2.718,斜率= -/2.303,A+B,分布相,消除相,77,二室模型的参数计算,78,二 药物消除动力学,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,dC/dt = - kCn,一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k,79,一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比,80,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,t1/2 =,0.693Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),81,结论：1.一级消除动力学消除药物的半衰期与C无关，是个恒定值。2.消除速度常数Ke单位时h-1,它不表示单位时间内实际消除的药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。,82,零级消除动力学血药浓度按恒定消除速度进行消除与血药浓度无关=定量消除.多数情况下是体内药量过大,超过机体的最大消除能力所致.,dC,dt =,-,k,0,积分得：,Ct =-k0t+ C0,若Ct = 1/2 C0t1/2=0.5C0/K,83,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,84,三 药物代谢动力学重要参数,（一 ）生物利用度（bioavailability),概念： 指非血管给药时，药物实际吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率.用F表示：F=A/D100%,药物代谢动力学重要参数,85,生物利用度的药理学意义：1.评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标2.绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度3.相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和同一厂家的不同批号药品的吸收情况4.同一药物的不同制剂AUC相等，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高,药物代谢动力学重要参数,86,三个药厂生产的地高辛,87,（二 ）表观分布容积,指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分 布体液容积，单位常用Lkg，也有用L。常指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆药物浓度计算该药应占有的血浆容积。静脉注射药物后未待分布平衡实际上已有部分药物自尿排泄或经肝脏转化而消除。故需多次测定Cp作时量图，将稳定消除段向0时延升Y轴交点求得理论上静脉注射药量在体内分布平衡时的血浆药物浓度C0 Vd=A/C0 不是实际的体液间隔大小多数药物的Vd血浆容积,88,表观分布容积,Vd值是由药物的理化性质决定的常数，它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量、药物的排泄速度Vd与药物排泄速度的关系： Vd排泄快,89,（三）消除半衰期（Half-life, t1/2）,定义：血浆药物浓度消除一半所需时间特点：半衰期反应药物在体内消除药物的能力意义：衡量一种药物从体内消除速度的指标,90,（四 ）清除率 (Clearance),定义 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能，通常指总清除率CL=RE/Cp 单位：L/hRE-消除速率(rate of elimination)单位时间内被机体消除的药量。Ke-消除速率常数(h-1),体内药物瞬时消除百分率 RE=KeA Cp-当时的血药浓度 Cp=A/Vd CL=KeVdAUC=C0/Ke CL=KeVd=C0Vd/AUC=A/AUC,药物代谢动力学重要参数,91,在一级动力学药物中，开始恒速给药时，药物的吸收快于药物的消除，体内药物开始蓄积。,血药浓度与时间的关系 At=A0 (1-e-kt