最新慢性乙型肝炎防治指南解读

最新版慢性乙型肝炎防治指南解读(治疗部分),乙肝五项的意义,1.乙肝表面抗原（HBsAg）：阳性表示已感染乙肝病毒的标志。2.乙肝表面抗体（HBsAb）：阳性表明既往感染过乙肝病毒，但已经排除病毒，或者接种过乙肝疫苗，产生了保护性抗体。3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期标志，表示肝细胞有进行性损害和高度传染性。4.乙肝e抗体（抗-HBe）：阳性预示患者的传染性已显著或相对降低。病毒复制程度已降低或明显缓解。5.乙肝核心抗体（抗-HBc）：阳性表示曾经感染过HBV，这是一个永远的标志，即只要曾经感染过乙肝病毒就会存在。,乙肝五项不同组合意义,丁某某的阶段,免疫清除期,非活动或低复制期,再活动期,不治疗但应监测,免疫耐受,需治疗,不治疗但应监测,需治疗,HBV携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活检 -,乙肝自然史,HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 +,HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活检 +,非活动状态HBsAg携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活检 -,6,慢乙肝防治指南不断更新,6,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010,中国指南8,中国指南15,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,6,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间首要目标是最大限度地长期抑制HBV。,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT ULN - -年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的其他适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者:HBV DNA 104拷贝/mLHBeAg阴性者:HBV DNA 103拷贝/mL,ALT正常或升高需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双重机制 免疫调节作用抗病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,15,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,15,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,15,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。, 干扰素-HBeAg阳性慢乙肝,普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN- 2a 180 g聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检出。 (11) 在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,HBV分型,目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和C.IFN治疗HBV应答率：AD，BC，A、DB、C,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,核苷（酸）类似物,拉米夫定(lamivudine) - 随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) - 较大剂量时有一定肾毒性，为血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测恩替卡韦(entecavir) 博路定 - 对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,核苷(酸)类似物治疗,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV-DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类 但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合，因可致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,AASLD Guideline . Hepatol