血脂异常的诊断与治疗

血脂异常的诊断与治疗,主要内容,基本概念血脂异常的检出及分类调脂治疗,基本概念,血脂 血液中脂质的总称 脂蛋白 血脂与载脂蛋白结合而成的复合物载脂蛋白 脂蛋白的蛋白部分，与脂质结合运转胆固醇、甘油三酯，已发现20余种,脂蛋白的结构,VLDL,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,富含TG,富含胆固醇，容易进入内皮下,LDL致动脉粥样硬化HDL抗动脉粥样硬化,黏附分子,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,被修饰的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,HDL 促进胆固醇逆向转运,单核细胞,TC升高是冠心病的独立危险因素,50,40,30,20,10,150,200,250,300,150,125,100,75,50,25,0,204,205-234,235-264,265-294,295,多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),Framingham 研究 (n=5209),血清胆固醇 (mg/dl),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病事件危险性减少2%,总胆固醇水平升高1% 冠心病事件危险性增加2%,每1000人中冠心病发病数,10年冠心病死亡率死亡数/1000,Circulation. 1990;81:1721-1733. Am J Med. 1984;76:4-12.,队列研究: LDL-C水平与主要心血管事件风险的 相关性,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,LDL-C每下降30mg/dL，CHD相对危险下降30%,1984-1999北京人群总胆固醇水平的升高,0,2,4,6,8,男性,女性,1984,1999,4.3,4.24,5.27,TC(mmol/L),24%,24%,Circulation 2004 110:1236-1244,5.33,用IMPACT Model来分析从1984到1999年北京冠心病死亡率变化,危险因素的增加胆固醇 77糖尿病 19BMI 4吸烟 1治疗改善减少的死亡AMI治疗 41二级预防 20心衰 10心绞痛：CABG & PTCA 2降压治疗 24,Circulation 2004 110:1236-1244,1984,1999,LDL-C是动脉粥样硬化的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,5项经典他汀类里程碑临床试验,22.6,15.9/13.2,7.9,2.8,安慰剂组5年心梗发生率（）,冠心病 +胆固醇高,冠心病+胆固醇 不高,无冠心病胆固醇高,CAREn=4,159TC 5.4 mmol/l,LIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/l,WOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病胆固醇不高,LDL-C降低3525282625,事件降低3424233135,PROVE IT研究结果,16,P=0.005,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生率,积极降胆固醇预防卒中再发,专门针对卒中/TIA患者而设计,双盲阶段,全球205个中心6个月内确诊过卒中/TIA无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl主要终点 首次发生致死或非致死 脑卒中的时间随访5年,立普妥80mg/天,安慰剂,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,入选患者,n4,731,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),1,0,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,安慰剂,立普妥,P=0.03,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,致死或非致死卒中降低16,16,主要终点：到发生致死或非致死卒中的时间,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,1,0,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,P4.5mmol/L或400mg/dl，须用直接检测法）高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯,mgdl 和mmolL单位之间的换算系数,总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇 mgdl0.0259 mmolL甘油三酯 mgdl0.0113 mmolL,血脂异常 指血清中的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白 胆固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG)水平高于正 常及或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低 于正常总胆固醇 各类脂蛋白中所含的胆固醇之和 TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C,血脂异常的检出,成年20岁 至少每5年测量一次空腹血脂 （包括TC、LDL-C、HDL-C和TG）缺血性心血管病及其高危人群 至少每3-6月测定一次血脂因缺血性心血管病住院治疗的患者 入院时或24小时内检测血脂,血脂检查的重点对象,冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者皮肤黄色瘤者家族性高脂血症者40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查,血脂异常三种分类方法,病因分型（继发或原发性高脂血症）表型分型法（I、IIa、IIb、III、IV、V型）基因分型法（家族性高脂血症）,继发性或原发性高脂血症,继发性高脂血症原发性高脂血症 基因缺陷病因不明,糖尿病肾病综合征甲状腺功能减退症肾功能衰竭肝脏疾病,某些药物如利尿剂-受体阻滞剂糖皮质激素,血脂异常的临床分型,降低,低高密度脂蛋白血症,b ,增高,增高,混合型高脂血症,增高,高甘油三酯血症,a,增高,高胆固醇血症,WHO表型,HDL-C,TG,TC,分型,血脂水平分层标准,1.04(40),降低,2.26(200),1.55(60),4.14(160),6.22(240),升高,1.7-2.25(150-199),3.37-4.12(130-159),5.18-6.19(200-239),边缘升高,1.7(150),3.37(130),5.18(200),合适范围,TGmmol/L(mg/dL ),HDL-Cmmol/L(mg/dL ),LDL-Cmmol/L(mg/dL ),TC mmol/L(mg/dL ), 1.04(40),心血管病综合危险,多种心血管病危险因素所导致同一疾病的危险总和多种动脉粥样硬化性疾病（本指南仅包括冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和,危险评估其他心血管病主要危险因素,高血压：在我国人群产生的影响大 吸烟 肥胖 早发缺血性心血管病家族史 年龄：男性45岁,女性55岁 低高密度脂蛋白血症,血脂异常危险分层,高危,高危,冠心病及其等危症,高危,中危,高血压或其他危险因素3,中危,低危,高血压且其他危险因素1,低危,低危,无高血压且其他危险因素3,TC6.22mmol/L或LDL-C4.14mmol/L,TC5.18-6.19mmol/L或LDL-C3.37-4.12mmol/L,危险分层,极高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脉综合征,血脂异常患者开始调脂治疗的TC、LDL-C值及目标值,LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.11),TC 160(4.14),TC 120(3.11),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.59),TC 160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.37),LDL-C 160(4.14),LDL-C 130(3.37),TC 200(5.18),TC 240（6.22）,TC 200(5.18),中危：(10年危险5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,冠心病 稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的心肌缺血 PCI及CABG术后患者,高危人群LDL-C治疗目标100mg/dl,中国成人血脂异常防治指南,冠心病等危症有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化 缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉病。糖尿病有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心梗或冠心病死亡的10年危险20%,极高危人群LDL-C治疗目标200mg/dL 合并非HDL-C 130mg/dL和 HDL-C 40mg/dL)急性冠脉综合征病人,中国成人血脂异常防治指南,代谢综合征,具备以下的三项或更多即可作出诊断腹部肥胖:男性腰围90cm，女性85cm血甘油三酯：1.7mmol/L（150mg/dL）血HDLC：1.04mmol/L（40mg/dL）血压：130/ 85mmHg空腹血糖110mg/dL（6.1mmol/L)或糖负荷后2小时血糖140mg/dL(7.8mmol/L)或有糖尿病史,主要目的是为了防治冠心病。应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平。,血脂异常治疗目的,中国成人血脂异常防治指南,血脂异常的治疗原则,心血管危险因素 血脂水平,危险评估,决定治疗,确定目标值,达标,血脂异常的治疗原则,饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施根据血脂异常的类型及治疗需要达到的目的，选择合适的调脂药物需要定期进行调脂疗效和药物不良反应的监测,中国成人血脂异常防治指南,中国成人血脂异常指南目标值,主要结合我国人群的循证医学证据制定将高危患者的LDL-C目标值定在100 mg/dl仅极高危患者的LDL-C目标值定在 80 mg/dl,中国成人血脂异常防治指南,治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素,包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200kcal热量,体力活动,调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加,总热量,1025克/日,可溶性纤维素,2克/日,植物固醇,能够降低LDL-C的膳食成分,200mg/日,膳食胆固醇,总热量的7,饱和脂肪酸*,使LDL-C增加的营养素,建议,要素,*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。,调脂药物,他汀类 贝特类 烟酸类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂 其他: 普罗布考, -3脂肪酸,乙酰CoA(2C),HMG-CoA(2C),甲基二羟戊酸(5C),异戊烯焦磷酸酯(5C),法尼焦磷酸酯(15C),鲨烯(30),胆固醇,辅酶Q,多萜醇,HMG-CoA还原酶,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,不同他汀类药物的特点,不同他汀类药物的特点,他汀类药物常用剂量和最大剂量,常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,10 20 20 10-20 40 5-10,80 80 80 40 80 20,国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书,他汀类药物对脂质和脂蛋白影响的比较,-25-35%,4-8,-55%,-42%,80,-20-30%,4-8,-48%,-37%,80,40,-15-25%,4-8,-41%,-32%,80,40,20,-10-20%,4-8,-34%,-27%,80,40,40,20,10,-10-15,4-8,-27,-22,40,20,20,10,TG,HDL-C,LDL-C,TC,氟伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,脂质和脂蛋白的改变水平,他汀类药物(mg),他汀类药物对脂质和脂蛋白影响的比较,-25-35%,4-8,-55%,-42%,80,-20-30%,4-8,-48%,-37%,80,40,-15-25%,4-8,-41%,-32%,80,40,20,-10-20%,4-8,-34%,-27%,80,40,40,20,10,-10-15,4-8,-27,-22,40,20,20,10,TG,HDL-C,LDL-C,TC,氟伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,脂质和脂蛋白的改变水平,他汀类药物(mg),现有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需剂量(标准剂量)*,* 估计LDL-C降低数据来自各药说明书,如何看待他汀的疗效,标准剂量他汀可降低LDL-C30%-40%他汀降(调)脂疗效还包括升高HDL-C，降低TG等他汀剂量加倍，疗效增加约6%，不良反应明显增加他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮他汀降低心血管事件：循证医学证据,中国成人血脂异常防治指南,何时暂停降脂药物？,AST/ALT3 ULN定期监测：4-8周停药后每周复查，直至恢复正常CK5 ULN出现严重情况和急性情况败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐,中国成人血脂异常防治指南,他汀类药物治疗关注焦点（1）,“改变膳食的治疗性生活方式改变（TLC）累积综合效果可降低LDL-C 20%-30%)”“应该积极在临床上推广使用他汀类药物”,诸骏仁，立足我国实际制定和推广血脂异常防治指南，中华心血管病杂志 2007; 35: 385-386,他汀类药物治疗关注焦点（2）,“他汀药物剂量增加1倍，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%” “不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量”,诸骏仁，立足我国实际制定和推广血脂异常防治指南，中华心血管病杂志 2007; 35: 385-386,他汀类药物治疗关注焦点（3）,“他汀类药物是相对比较安全的药物，但使用不当可以产生严重不良反应，甚至危及生命”随着指南的推广，他汀治疗率将显著提高，更应该注意他汀的安全性,诸骏仁，立足我国实际制定和推广血脂异常防治指南，中华心血管病杂志 2007; 35: 385-386,他汀类药物常见不良反应,肝脏转氨酶升高0.5-2%剂量依赖性他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病肌痛、肌炎、横纹肌溶解头痛，失眠，抑郁消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状,中国成人血脂异常防治指南,他汀类药物相关性肌病,种类肌痛：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高肌炎：肌肉症状CK升高横纹肌溶解：肌肉症状CK升高（10 ULN)+肌酐升高发生率在安慰剂对照实验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同一般在5%左右,中国成人血脂异常防治指南,他汀相关肌病的高风险人群,高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）；体型瘦小，虚弱；多系统疾病（慢性肾功能不全，尤其是糖尿病导致的慢性肾功能不全)合用多种药物围手术期合用以下特殊药物和饮食剂量过大,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关,单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用,中国成人血脂异常防治指南,与他汀代谢有关的细胞色素同工酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,中国成人血脂异常防治指南,药物相互作用的风险,对于合并高血压患者，如同时服用钙离子拮抗剂， 辛伐他汀、阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) 合并房颤等心律失常，辛伐他汀、阿托伐他汀应 在定期监测CK下慎重使用。 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测 CK及地高辛浓度下慎重使用。 PCI术后使用氯吡格雷，辛伐他汀、阿托伐他汀应 在定期监测CK下慎重使用。 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝 特类药物合用。,“降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量”,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.,他汀类药物临床应用的具体建议,根据患者的危险分层决定是否需要用降脂治疗先判断治疗的目标值考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量就可以达到治疗要求如用他汀类药物发生不良反应，如肌痛、CK或ALT、AST超越安全限度，则停用他汀类药物，改为其他降脂药物,安全有效推广应用他汀,当前我国他汀应用的问题: 不足-应用面不够广 积极 不规范-安全掌握不够 谨慎指南要求严格注意事项治疗: -根据不同对象进行危险估计,设定起治要求、治疗目标值 -按降脂强度和安全性合理选用药物 -达标或降低30-40%LDL-C值 -选择他汀单药或与其他药物合并应用 -起用前后检查肌酶和肝酶,严密观察肌肉症状 -合理安排剂量,不宜追求高效而盲目加大剂量,他汀以外的调脂药物,贝特类-非诺贝特,苯扎贝特,吉非贝齐 烟酸类烟酸缓释制剂 胆酸螯合剂(调脂树脂类)-考来烯胺,考来替泊 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 其他 -3脂肪酸 普罗布考,剂量及用法吉非贝齐每日0.6g, 2次/d服用非诺贝特一般0.1g/次, 3/d, 有效后0.1g/次, 2次/d微粒化非诺贝特0.2/次, 1次/d苯扎贝特0.2g/次，2-3次/d副反应胃部不适、恶心、食欲不振血清转氨酶升高伴血清CK增高的肌炎样疼痛（偶有）,常用调脂药物贝特类,降胆固醇治疗的新方法,胆固醇吸收抑制剂 依折麦布,胆固醇的两个来源: 合成与吸收,胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe),单药治疗（10mgd）LDL-C约降低18与他汀类合用对LDL-C，HDL-C和TG的作用进一步增强不影响CYP450酶系统的功能，很少与其他药物发生相互作用。安全、耐受性好,药物联合调脂治疗,他汀与依折麦布 他汀与贝特 他汀与烟酸 他汀与胆酸螯合剂 他汀与 -3脂肪酸,小结：中国2007指南关键点,根据危险分层确定治疗目标。个体化调脂：结合血脂水平及其治疗需要达到目标，选择合适的调脂药物。不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量，可以考虑以他汀为基础的联合治疗。关注药物间相互作用及药物安全性。,血脂异常治疗的其他措施,外科手术治疗包括部分小肠切除和肝脏移植等，现已基本不用。基因治疗技术尚不成熟。透析疗法(“洗血”）仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者。,特殊人群的血脂异常治疗,住院后立即或小时内进行血脂测定，并以此作为治疗的参考值。无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都应尽早给予他汀类治疗。除非出现禁忌证。使LDL-C降至.mmol/L(0mgdL),或在原有基线上降低40%。,急性冠脉综合征时的降脂治疗,糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍,CI = confidence interval.任何心脏疾病, 包括缺血性心脏病, 作为死亡证明上的主要死亡原因.Gu K, et al. JAMA.1999;281:1291-1297.,无糖尿病,糖尿病,心脏病死亡率,Rate per 1000 Person-Years(95% CI),许多糖尿病患者会死于第一次心梗,第一次心梗后的死亡率: 伴和不伴糖尿病的患者,*p 心梗无糖尿病 = 糖尿病无心梗 无心梗和无糖尿病,Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,急性心肌梗死患者的糖代谢状况,GAMI研究 181例急性心梗患者于入院时检查HbA1c , 出院前每天检测空腹血糖, 出院时检测OGTT,以及出院3个月后检查HbA1c, 空腹血糖和OGTT.(糖代谢异常占65%),Norhammar. Lancet. 2002;359:2140.,出院3个月后 (n=144),中国冠心病住院患者的糖代谢异常,冠心病住院患者中糖尿病检出率为52. 9% 糖调节受损检