维A酸在皮肤科的应用

维A酸在皮肤科的应用 同济医院皮肤科 陈兴平,维生素A是所有脊椎动物所必需的一种食物性营养物，它参与人体的许多生物过程，如生长、视觉、生殖、粘多糖生物合成、上皮组织的分化等。如缺乏维生素A时则可引起上皮细胞癌变率的增加，但治疗皮肤角化病时，治疗量即可引起副反应。Karrer等1931年测出视黄醇（vitA）的结构式，并获得诺贝尔奖，12年后人工合成了vitA。为了寻找高效低毒的化合物，化学家们对 vitA分子结构进行了改造，获得了多种 vitA结构类似物，统称“ retinoids”。过去称“ 类视黄醇”、“ 类维生素甲”或“ 维甲酸”，现称“ 维 A酸”（retinoic acid，RA）,60年代初期首次应用维A酸治疗痤疮以来，人们对维A酸治疗皮肤病产生了极大的兴趣，工业合成的维A酸已达2500种之多 治疗的皮肤病主要有：银屑病、角化过度和角化不全性皮肤病、角化性遗传性皮肤病、严重痤疮等。亦可用于治疗和预防皮肤肿瘤及其它肿瘤的形成,皮肤科治疗学的三个里程碑1945 抗组胺药苯海拉明首次合成1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用1970s 维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效,维A酸的分类,维A酸的分子由三部分组成 环状终末基团 聚烯侧链 极性终末基团,根据维A酸分子结构的不同改变，分为三代维A酸 第一代：即非芳香族维A酸，包括维A酸的所有天然代谢产物，主要有全反式维A酸，也包括其非芳香族人工合成衍生物，如13一顺式维A酸（异维A酸）以及维胺脂等； 第二代：单芳香族维A酸，主要有阿维A酯、阿维A、维A酸乙酰胺等； 第三代：多芳香族维A酸，主要有芳香维A酸乙酯、阿达帕林、他扎罗汀等,药代动力学 特 征,口服RA后直接吸收，与白蛋白结合进入血液中，储存于肝脏，大多数RA的最后代谢产物可能在肝脏形成视黄酸 葡萄糖苷酸。其代谢与排泄比维生素 A快，有6080从胆汁排出，20从尿中排出,阿维A酯（etretinate）（商品名Tigason，银屑灵、体卡松），口服后的生物利用率个体差异很大，约为3070左右。口服该药物34小时达血峰值，其一部分变成游离酸进一步代谢后经胆囊、肾脏很快排出，而另一部分则不变，以脂的形式储存在皮下脂肪中，在用药期间及停药后缓慢释放，半衰期长达80160天，其完全排出则需12年，甚至有在停药后23年仍在血中测得阿维A酯的报道。故停药后23年需避孕,13一顺维A 酸排出速度快，口服单次剂量（2 40mg）后1小时血中浓度为100ng/ml，36小时为200ng/ml，本药在肝脏中氧化并与葡萄糖醛酸结合，在48小时至5天之后从尿和粪中完全排出，在服药期间及服药后48周需避孕,维A酸的 主 要 作 用,通过对表皮细胞终末分化阶段的调节使角朊细胞平均体积减少;减弱角质层的粘聚力,从而损伤渗透屏障功能；使皮肤失水增多,脆性增加,用药1周后可见各种早期损伤性改变,角质层变薄,角朊细胞空泡化抑制角化细胞增生，达到平衡状态后细胞脱落增加。随后逐渐恢复,正常角化重现,细胞内张力细丝、细胞间桥及角化小粒恢复正常,1. 调节细胞增殖和分化作用,局部应用atRA、阿达柏林及他扎罗订后可明显抑制裸鼠表皮鸟氨酸脱羟酶的活性，从而抑制了细胞的增殖 阿达帕林还有明显的溶解粉刺作用,2. 抗炎作用 阿达帕林能明显抑制中性粒细胞趋化性和甲酰三肽的化学激活反应。其抗炎活性 与干扰中性粒细胞功能和干扰花生四稀酸的代谢有关。他扎罗汀能抑制炎症，包括HLADR， 细胞粘附分子及IL6，他扎罗汀还能降低IL8的水平。阿达帕林与他扎罗汀都有中到强度的抗炎作用。异维A酸也能抑制中性粒细胞的趋化性及溶酶体的释放,维A酸能抑制度脂腺管上皮过度角化。促进腺管组织结构正常化，缩小皮脂腺，降低皮脂的 分泌率,3. 对皮脂分泌的抑制作用,4. 减少表皮黑素 其作用机理一是通过调节黑素细胞的功能，减少黑素小体输入角质形成细胞；二是通过抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素的形成。但是外用RA也是黑素细胞激活作用的强调节剂，它也能增加活性的黑素细胞数量，同时使黑素细胞对UV-B照射更敏感，使黑素生成,5、免疫调节活性 在细胞免疫和体液免疫中均能发挥免疫调节作用。低剂量时有免疫刺激作用，高剂量时有免疫抑制作用。还可增加朗格罕斯细胞,能抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，调节聚胺产生（聚胺参与细胞增生的调控）,6、抗增生和抗肿瘤作用,维A酸的 临 床 应 用,痤 疮 1. 局部外用 药物：第一代： atRA（0.025迪维霜、 0.05维A酸霜）、异维A酸 第三代：阿达帕林凝胶（达芙文） 用法：一般每日一次，临睡前用（也有用每日2次者） 疗效：用于轻中度痤疮，atRA显效率为6080，一般812周显效。阿达柏林的抗炎作用和溶解粉刺作用均比atRA强，刺激性较小，患者依从性强，疗效更好 对重型痤疮可联合美满霉素或维A酸口服,2. 系统应用 药物：第一代：异维A酸、维胺酯（三蕊胶囊） 用法：三蕊胶囊 25mg tid 异维A酸 0.2mg2mg/kg/d 疗效：用于中重度痤疮，包括囊肿性痤疮、聚合性痤疮及丘疹脓疱性痤疮等，疗程13个月，显效率75以上，明显优于口服四环素,银屑病 维A酸对寻常型银屑病的疗效早已得到证实，一般在用药1周后脱屑可以停止，皮损浸润减轻，颜色变淡，部分中央开始消退，以后则进展逐渐缓慢但后来人们发现维A酸对具有渗出性改变的银屑病如脓疱型及红皮病型效果更好 阿维A酯（属第二代，etretinate，Tigason，银屑灵） 用法用量：1mg/kg.d，不超过75mg/d，用药46周后可逐渐减小剂量，维持较长时间。 疗效：各类银屑病的疗效在7080%左右,阿维A 正逐渐取代阿维A酯 脓疱型银屑病（包括连续性肢端皮炎）疗效最好 其次是红皮病型银屑病 对关节病型和寻常型稍欠佳（需联合用药）用量：初始量为0.50.6mg/kg.d 病情控制后逐渐减至维持量 对红皮病型初始量应小些 维持量30mg/d，36个月,国内张国威用多芳香维甲酸乙酯治疗各类银屑病的总有效率为78.89，对寻常型、红皮病型、脓疮型及关节病型的有效率分别71.42、90.0、85.71、75.0 平均有30的病人单用维A酸效果不好，可与其它疗法联合应用，特别是光化学方法（PUVA）联合应用效果好，一般在接受PUVA治疗前10天开始用Tigason，皮疹完全消退后停药，据报道联合用药可缩短疗程的1/31/2，从而减少了药物的副作用，同时也减少了PUVA可能导致的远期不良后果，而且维A酸的抗肿瘤作用有可能抵消PUVA可能的致癌作用,维A酸外用治疗银屑病也有很好的疗效，特别是第三代维A酸他扎罗汀，目前被认为其与皮质激素、钙泊三醇同为银屑病局部治疗的第一线药物。适用于轻中度斑块型银屑病，对顽固的肘、膝、胫前部位的皮损效果也较好，也可用于头面部，一般用药1周后见效，12周显峰效 用0.1他扎罗汀凝胶剂显效快，但显效后可用低浓度维持一段时间一般他扎罗汀停药后疗效维持的时间比皮质激素及钙泊三醇要长一些,遗传性、角化性皮肤病 1.各种类型的鱼鳞病，可口服Tigason及其它各种维A 酸类，使用常规或偏小剂量，多数用药1周后开始脱屑，3周后可收到较明显效果。但需较长时间用药维持 外用可用0.05他扎罗汀凝胶及其它维A酸霜 2. Dariers病 用维A酸治疗，目前认为优于所有其它药物 3. 其它：红斑角化病、掌跖角化症、线状表皮痣、黑头粉刺病、小棘毛雍症、黑棘皮病，毛发红糠疹（对幼年型效果较好，成年型效果较差），扁平苔藓（局部外用）,1. 增加胶原纤维的合成 2. 抑制异常弹力纤维的合成 3. RAR-存于成纤维细胞中，对抗光老化更有利 4. 防止胶原纤维的减少（抑制基质金属蛋白酶的活性)。,光老化的预防与治疗,长期过度暴露于日光下的皮肤，其表皮和真皮结缔组织发生缓慢而累积性损伤。结果导致皮肤的实质性粗糙、变黄、松驰、下垂、异常色素沉着和皱纹。外用RA后不仅能减轻实质性粗糙、皱纹及广泛异常的色素沉着，还能改善美容，如使皮肤质地更光滑，色泽更均一和细纹减少。有报道长期外用0.1RA霜可修复人光老化皮肤真皮乳头显著减少的型胶原。RA的浓度应根据皮肤的类型、年龄而异,1. 抑制Tyr活性 2. 促进表皮细胞更新，通过表皮生成而使色素消失 3. 减少色素在表皮的通过时间，从而使黑素细胞的黑素体不能有效的输送到角质细胞中，使色素沉着减轻,黄褐斑的治疗,Griffiths外用0.1 atRA霜与其基质进行对照观察，并同时使用广谱遮光剂，结果治疗组68有效，对照组仅5。但需要时间长，大约24周出现临床改善组织学显示表皮黑素体减少，但黑素细胞并不丧失。治疗黑人黄褐斑也有良效。用atRA霜与20壬二酸霜合用优于单用壬二酸，与氢醌洗剂合用优于单用氢醌。国内徐国梅用迪维霜合并口服vitC，结果显效率30，好转35 炎症后色素沉着，可单用或与氢醌合用,扁平疣 确切的作用机理不清楚，其有可能起了多种作用，包括通过调节酶水平，前列腺素生成及环核甙酸途径影响上皮组织 外用atRA霜（0.05维特明，0.025迪维霜），也有合并口服13一顺维A酸（0.5lmg/kg.d），外用每晚1次，用药48周，结果总有效率达97，治愈率达67,研究显示在慢性溃疡外用0.05%维A酸溶液1周后边缘有肉芽组织增加，4周后有更多的肉芽组织出现并有新的血管和胶原形成，认为外用维A酸是慢性溃疡的一个新的治疗方法。,慢性溃疡,在体外和体内试验中均发现RA对异常增殖的癌细胞有抑制作用，RA抑制活化因子蛋白质（AP1）转录因子的作用，可能在预防和治疗肿瘤的过程中发挥重要作用。,预防和治疗肿瘤,1.癌前期皮肤病：RA对进展期癌肿疗效不佳，它可预防癌肿的发生，如口腔的粘膜白斑、光线性角化病、Bowen病等对RA的反应均较好。另外，角化棘皮瘤和Bowen样丘疹病对RA的治疗也有效 2.与皮肤恶性肿瘤相关的综合征：基底细胞痣综合征、副肿瘤性肢端角皮症、着色性干皮病、疣状表皮发育不良等，都有用RA治疗有效的报道 可用阿维A及异维A酸、剂量较治疗其他皮肤病要大,3. 器官移植患者：有报道在肾移植中用阿维A（30mg/d 6个月），能减少鳞状细胞癌等的发生率 4. Kaposi肉瘤 5. 蕈样肉芽肿：可用异维A酸、阿维A（或阿维A酯） 主要用于红斑期和斑块期MF 异维A酸用量为1.01.5mg/kg.d，有效率4050，4周左右起效 阿维A的用量为1mg/kg.d，常与PUVA联合使用,可用于Fox-Fordyce病、管型毛发、念珠状发、小棘苔藓、毛周角化、表浅皮肤肿瘤、预防萎缩等,其 它,副 作 用,外用维A酸的副作用 主要是在局部引起红斑、脱屑、干燥和瘙痒，与剂量及药物浓度有关，一般用药初期（4周内）较明显，以后逐渐减轻可先用低浓度，适应后再用高浓度阿达帕林和他扎罗汀的副反 应较其它RA低,口服维A酸的主要副作用 1. 皮肤粘膜反应：皮肤与口唇干燥脱屑的发生率是副反应中最高的，占71.5%，但患者一般都能耐受，不影响治疗。皮疹的发生率4.1。少数人有发生唇炎、结合膜炎、口腔糜烂、牙龈炎、包皮龟头炎等 2. 中枢神经系统症状：长期大剂量使用RA可引起头痛、头晕，并有引起颅内压增高者，减 量停药可缓解,3. 对血脂的影响：可致血脂升高，可伴有血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低。而且糖尿病、肥胖、高血脂症及大量饮酒者甘油三脂升高的机会更多。甘油三脂超过1000ng/ml时可伴发发疹性黄色瘤和急性出血性胰腺炎，因此，服药期间应定期检测甘油三脂 4. 肌肉骨骼系统：长期服用可引起肌炎，骨骼和关节疼痛，有时可伴骨早期闭合、弥漫性和多发性骨肥厚（骨骺未闭合的儿童尽量不用）,5. 造血系统 可引起粒细胞减少、贫血、血小板减