ANCA相关小血管炎的研究和治疗的几个问题

ANCA相关小血管炎诊断和治疗的几个问题,血管炎的含义,血管壁的炎症和纤维素样坏死,ANCA 相关小血管炎,我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405,认识水平提高方法学的改进,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6 （3-1460）天中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗 ？,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,如何处理重叠？,只要有小血管受累，一律按小血管炎命名合并中等血管受累的小血管炎易发生ARF肾小球既可表现为局灶坏死和新月体，也可表现为缺血及时治疗恢复快,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192Zhao et al. Renal Failure 2003;25(6):989-995,小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗 ？,ANCA及其靶抗原,蛋白酶3（PR3)：韦格纳肉芽肿病,髓过氧化物酶（MPO)：显微镜下型多血管炎,ANCA阳性才能诊断小血管炎？,美国1990年WG分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WG,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合分类诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,ANCA阴性的小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,血管壁炎症和纤维素样坏死为金标准,并非100%为ANCA阳性,小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗 ？,已知的ANCA靶抗原,其它ANCA阳性疾病,SLE慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病自身免疫性肝炎药物引起的ANCA阳性小血管炎,SLE-ANCA （北大医院）,21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性抗原特异性ELISA法59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶,SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21,慢性肺部炎症性疾病,BPI（杀菌/通透性增高蛋白）-ANCA阳性囊性纤维化（cystic fibrosis）BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB,合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高,Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;117:561-567孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530,炎症性肠病,ANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95% vs 37.04%）采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Western blot: 48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带, 其中识别47kD者居多新抗原分离纯化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白- -烯醇酶（ -enolase）57kD蛋白催化酶（catalase）,Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16刘新光等 中华内科杂志 1999；38（7）：451-454,药物诱发的ANCA阳性小血管炎,丙基硫氧嘧啶肼苯哒嗪,何xx，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降。发病以来体重下降4kg,2002-12-12 入院,2002-12-8,2002-12-11，入院前1天,肾活检：局灶坏死性新月体肾炎,2002-12-13，入院后1天,2002-12-16，入院后4天,2002-12-8，入院前4天,治疗前后胸片的变化,李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后CT的变化,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,甲亢：ANCA（-）MMI不诱发ANCAPTU可诱发 ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30:205-213,PTU-ANCA患者的治疗原则,血管炎：不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术,如何诊断原发性ANCA相关小血管炎？,临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合分类诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,ANCA阳性而不识别MPO或PR3者，既可是小血管炎，也可是其他疾病,小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗 ？,判断病情活动情况,临床病理表现BVAS积分注意局限性WG高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）,耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6,判断复发？,缓解期再次出现症状症状与首次发病一致：70%ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chen et al. J Rheumatol Revised,小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗 ？,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX：治疗WG的里程碑口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years,UpToDate,一线治疗方案,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗,诱导缓解治疗总结,激素和CTX仍为一线方案不推荐单独使用激素静脉CTX可替代口服血浆置换有助于ARF患者脱离透析,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗,维持缓解治疗总结,激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上不合并使用别嘌呤醇MMF交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者,小血管炎的范畴？ANCA是诊断ANCA相关小血管炎的标准？ANCA阳性是否一定为原发性小血管炎？如何判断小血管炎病情活动和复发？免疫抑制治疗的选择？免疫抑制治疗的时间？复发的治疗 ？,诱导缓解：3月-1-2年维持缓解：2-4年？能否完全停药？临床完全缓