糖皮质激素类药物再认识

1,糖皮质激素类药物再认识,南昌大学第一附属医院药剂科欧阳爱军,2,糖皮质激素类药物简介,糖皮质激素类药物构效关系,糖皮质激素类药物滥用表现,糖皮质激素类药物临床适应症,4,1,2,3,糖皮质激素类药物不良反应,5,糖皮质激素类药物临床合理应用,6,3,糖皮质激素类药物简介,糖皮质激素类药物发展史,为什么叫糖皮质激素？,糖皮质激素的自我调节,1,2,3,4,糖皮质激素类药物发展史,意大利医生首先注意到肾上腺的存在,英国医生Addison发现一种怪病，以后被命名为Addison病,Brown-Sequard提出肾上腺是维持动物生命的重要器官,1563年,1855年,1856年,5,糖皮质激素类药物发展史,肾上腺被魏斯洛正式命名,库欣报告了13例垂体腺瘤患者，称为库欣综合症,Brown-Sequard提出肾上腺是维持动物生命的重要器官去氧皮质酮合成成功,1923年,1932年,1938年,6,糖皮质激素类药物发展史,美国Hench首次应用可的松治疗类风湿性关节炎获得成功后,Sulzberger等报告使用氢化可的松治疗炎症性皮肤病,Reichling及Kligman提出间歇疗法减少药物不良反应,1949年,1952年,1961年,7,糖皮质激素类药物发展史,免疫抑制剂的应用,冲击疗法,肾上腺糖皮质激素类药物的滥用及肾上腺糖皮质激素类药物的恐怖症,1970年,1980年,1990年,8,为什么叫糖皮质激素？,首先发现其具有能调节糖代谢的活性,9,糖皮质激素的自我调节,10,肾上腺皮质生物合成糖皮质激素的部位,球状带,束状带,网状带,11,糖皮质激素合成、分泌的调控方式,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质（束状带）,- ：负反馈调节+ ：正反馈调节,12,糖皮质激素类药物构效关系,肾上腺皮质激素的基本结构,13,Cortisone可的松,Hydrocortisone氢化可的松Cortisol,Prednisone泼尼松,Prednisolone泼尼松龙,Fluocinolone氟轻松,地塞米松,H,14,药代动力学及不同药物特点,15,25,20,5,2008,计量换算（mg）,0.5,0.75,4,16,0.8,1,3.5,2008,抗炎作用,40,30,5,17,+,+,+,2008,盐皮质激素效应,-,-,-,18,30,90,200,2008,血浆半衰期（分钟）,-,100300,300,60,180,19,糖皮质激素类药物滥用表现,抗生素,糖皮质激素,维生素,“临床三素”,20,美国仙丹,21,22,23,糖皮质激素类药物滥用表现,解热药,当作抗生素,用于慢性疾病,局部治疗,民间偏方,预防输液反应,24,治疗腰痛-治疗哮喘-肺间质病治疗COPD-,案例一,民间偏方,案例二,案例三,25,患者，女，18岁，孕20周，因“发热，咳嗽”15天入院。诊断：淋巴瘤,案例四,退热药,26,患者，男，9岁，因“皮诊，全身搔痒”2天入院。诊断：过敏性皮炎,案例五,局部治疗,27,糖皮质激素的适应症,糖皮质激素,变态性皮肤病,荨麻疹药疹过敏性休克,结缔组织病,红斑狼疮皮肌炎干燥综合症,银屑病,大疱性皮肤病,天疱疮,28,糖皮质激素的适应症,糖皮质激素,消化系统疾病,呼吸疾病,肾脏疾病,心血管疾病,29,糖皮质激素的适应症,糖皮质激素,儿科疾病,内分泌疾病,血液病,骨科疾病,30,糖皮质激素的适应症,糖皮质激素,器官移植,神经外科,眼科,妇产科,31,糖皮质激素的适应症,糖皮质激素,器官移植,神经外科,眼科,SARS,32,糖皮质激素的不良反应,33,面部、鼻粘摸、眼睑肿胀，荨麻疹，胸闷，气短，喘鸣等,过敏反应,34,表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、多毛、痤疮、低血钾、肌肉萎缩无力、浮肿、高血压、高血脂、糖尿、易受感染及骨质疏松等，一般不需特殊治疗，必要时加用对症性治疗措施。,柯氏综合征,35,36,37,医源性肾上腺皮质功能不全,38,撤药方案,长疗程者需缓慢减药,泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量,泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的剂量,短疗程者可快速减药,地塞米松治疗者比泼尼松较减药停药困难,39,常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散,激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高,一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能,长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散,诱发和加重感染,40,同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低,但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药,消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关,由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力,诱发和加重溃疡,41,骨质疏松与自发性骨折,只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂,特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松,骨质疏松与糖皮质激素积蓄、用量及使用时间有关,42,无菌性骨坏死,骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感,骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处,地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死,43,患者，男，因银屑病于五年前服用糖皮质激素,案例六,股骨头坏死,44,对生殖功能的影响,1,2,糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复,妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响,45,对儿童生长发育的影响,因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程,多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高,糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的,46,儿童生长发育的问题,科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳,认为女孩卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍,不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病,47,行为与精神异常,1,2,3,过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发,即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常,其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂,48,糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯。然而，临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。因此，激素的临床运用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。,49,问题,1,一位60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能说谁是谁非吗？,50,问题,2,泼尼松10mg q.d （8Am）与地塞米松1.5mg q.d （8Am）一样吗？,51,问题,3,一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？,52,问题,4,每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？,53,药物选择,给药疗程,给药频次,给药时间,撤药方案,糖皮质激素类药物临床合理应用,54,药物选择,55,长效激素 地塞米松,1,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松,“皮肤鸦片”,56,长效激素 地塞米松,2,而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，选用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松,57,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,1,其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性,58,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,2,对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙,59,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,3,对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙,60,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,4,由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松,61,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,5,为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来,62,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,6,危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量500mg1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法,63,中效激素：泼尼松 甲基泼尼松龙,7,因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、甲强龙等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！,64,1,临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、曲安奈德、得宝松或利美达松,超长效及复方激素,65,2,在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、曲安奈德、得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流,66,3,不合理,67,4,康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右,68,5,由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力,69,6,然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知,70,7,泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。抗风湿治疗的激素应选用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗炎镇痛作用，但由于其严重的毒副反应，早已被我国列入淘汰药品。国产的保泰松早被勒令淘汰，有何理由继续使用进口的保泰松。因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择,71,虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗保泰松。,短效激素（可的松、氢化可的松）,72,给药疗程,1,当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长,73,给药疗程,2,如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用,74,给药疗程,3,但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等,75,给药疗程,4,对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴,76,给药疗程,5,否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险,77,如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松,Tid,给药频次,78,如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松,Qd,给药频次,79,将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差,Qod,给药频次,80,在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用,Tid-Qd-Qod,给药频次,81,给药时间,82,糖皮质激素合成、分泌的调控方式,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质（束状带）,- ：负反馈调节+ ：正反馈调节,83,ACTH,GCS,睡 眠,内源性糖皮质激素分泌的昼夜节律,清晨是内源性ACTH及GCS分泌高峰，外源性GCS给药应与此吻合，以减少皮质抑制的发生,84,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24