从急性下肢深静脉血栓治疗的需求看抗凝药物的选择

从急性DVT治疗的需求看抗凝药物的选择,目录,传统抗凝治疗存在诸多局限,1,急性DVT的临床特点及治疗原则,2,利伐沙班单药治疗：全程获益，简单实现,3,VTE是人类健康严重的威胁,VTE包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病。,Roger VL, et al. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.,VTE：静脉血栓栓塞症,在西方国家，每16秒就有1个人发生VTE每37秒就有1人因VTE死亡，每年死亡人数超过843,000PE是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的10%,国内流行病学数据：DVT高危人群发病率与欧美发病率相当,孙葵葵, 等. 中华医学杂志 2004;84:637-641. 李小鹰, 等. 中华医学杂志 2009;89(2):137-138.余楠生, 等. 中国骨科 2005;1:44-48.,VTE发生率逐年上升,回顾性研究，纳入2002年1月-2006年12月间美国MarketScan商业和医疗保险数据中的1270万例患者，包括200007例VTE患者，评估美国VTE的流行状况及相关趋势,Deitelzweig SB, et al. Am J Hematol. 2011;86(2):217-20.,VTE发生率(每100000人）,中国DVT指南2012：DVT临床分期及治疗阶段,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,DVT早期病理特点：易蔓延、易加重、易脱落,新形成的血栓,易蔓延，形成新的血栓,与机化血栓相比，更易软化溶解,部分软化后被血液冲击，易脱落,机化血栓*,相对不易溶解，不易脱落,易加重,易发生肺栓塞,复发的危险因素,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）李玉林，等. 病理学. 第七版.,DVT早期易蔓延，易加重，复发率高,希美加群THRIVE研究早期复发性VTE的资料 一个在急性DVT患者中进行的随机, 双盲, 非劣效性试验 (1/3合并有 PE),Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:681689.,随机分组后时间(天),累计VTE复发率（%）,0,30,60,90,120,150,180,0,2,1,依诺肝素 1 mg/kg bid 520 天/华法林(INR 2.0 to 3.0),希美加群 36 mg bid,VTE复发曲线特征提示在早期需要更高的治疗强度,DVT早期易脱落，形成肺栓塞,Victor F,et al. N Engl J Med 2008; 358:1037-1052.,近50%的近端DVT进展为PE，79%肺栓塞患者合并下肢DVT,中国DVT指南2012：DVT不同分期患者特点不同,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）李玉林，等. 病理学. 第七版.,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,DVT的治疗目的,David A, et al. Current Pharmaceutical Design, 2010, 16: 3475-3477,众多指南一致推荐：抗凝是DVT的基本治疗,Kearon C, et al. Chest. 2012;141;e419S-e494S,2011 ICSI最新VTE诊治指南,抗凝是DVT的基本治疗,2011 ICSI最新VTE诊治指南,2012 ACCP 第九版指南,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）,DVT早期抗凝原则：尽早启动，强化治疗,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）,尽早启动，强化治疗,早期,坚持抗凝治疗,慢性期,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,目录,传统抗凝治疗存在诸多局限,1,急性DVT的临床特点及治疗原则,2,利伐沙班单药治疗：全程获益，简单实现,3,目前DVT的传统抗凝治疗方案：注射低分子肝素+口服华法林,华法林INR 2.03.0,华法林 INR 2.03.0,口服抗凝药（VKA）,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,DVT传统抗凝方案疗效确切，但局限性大,华法林间接、多靶点抗凝带来不利影响（抑制肝脏合成II、VII、IX、X、蛋白C、蛋白S）,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,XIa,Va,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,华法林,通过VK 间接作用多靶点抑制凝血因子,起效慢存在多种食物和药物之间的相互作用治疗窗(有效与出血间剂量范围)窄代谢的基因多态性,目录,传统抗凝治疗存在诸多局限,1,急性DVT的临床特点及治疗原则,2,利伐沙班单药治疗：全程获益，简单实现,3,利伐沙班被指南推荐用于DVT早期抗凝治疗,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,利伐沙班被推荐作为DVT早期抗凝治疗：治疗剂量个体差异小无需监测凝血功能单药治疗急性DVT与其标准治疗（低分子肝素与华法林合用）疗效相当,新型口服抗凝药，利伐沙班：符合急性DVT理想抗凝方案的需求,*INR控制良好,利伐沙班快速起效,利伐沙班口服给药后2-4小时达峰，与皮下注射低分子肝素相当,0,0,50,100,150,200,300,250,4,10,14,18,24,时间（小时）,20,22,16,12,8,6,2,利伐沙班血浆浓度(g/l),Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412421,利伐沙班在DVT治疗中的研究,Agnelli G, et al. Circulation 2007;116:180187.Bller HR, et al. Blood 2008;112:22422247.EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,23,II期临床研究：验证利伐沙班DVT最佳单药抗凝方案,Agnelli G, et al. Circulation 2007;116:180187.Bller HR, et al. Blood 2008;112:22422247.,*在中度或重度肾功能损害患者中，持续治疗期推荐剂量为15mg每日一次,前3周强化治疗，15mg每日两次；3周之后持续治疗，20mg每日一次,前3周强化治疗：利伐沙班BID疗效优于QD,在ODIXa-DVT研究中利伐沙班单药治疗与标准治疗疗效相当在3周内，利伐沙班一日两次用药方案血栓衰退发生率（无复发VTE）高于一日一次用药方案针对急性期DVT复发风险高的特点，30mg日剂量可能提供更高的抗凝强度,无VTE复发时血栓衰退发生率 (%),Agnelli G, et al. Circulation 2007;116:180187,3周之后持续治疗：利伐沙班20mg每日一次疗效与安全性令人满意,Bller HR, et al. Blood 2008;112:22422247,随机、剂量探索研究，纳入543例急性症状性DVT患者，分别给予利伐沙班20mg、30mg或40mg每日一次（双盲）或依诺肝素（1.5mg/kg每日一次或1mg/kg每日两次，至少5天）+维生素K拮抗剂（开放），治疗84天。主要疗效终点为3个月时复发症状性VTE或无症状血栓进展发生率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血,依诺肝素/维生素K拮抗剂,利伐沙班日总剂量(mg),0,30,40,20,3个月时复发症状性VTE或无症状血栓进展发生率(%),依诺肝素/维生素K拮抗剂,利伐沙班日总剂量(mg),0,30,40,20,大出血或临床相关非大出血发生率(%),利伐沙班每日一次疗效与传统抗凝方案相当,利伐沙班每日一次安全性与传统抗凝方案相当,口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓急性治疗的比较,大规模III期临床研究验证：利伐沙班在急性DVT治疗中的疗效与安全性,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,研究目的和入选标准,随机、开放、事件驱动的非劣效性研究研究目的：评价利伐沙班在治疗急性DVT和预防VTE复发方面是否不劣于依诺肝素/VKA入选标准：确诊的不伴症状性PE的急性症状性近端DVT患者,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,血栓切除术,下腔静脉滤器植入，或已经使用纤溶制剂治疗DVT和/或PE 除DVT和/或 PE外其它的VKA适应症随机分组前曾使用治疗剂量的抗凝剂进行抗凝治疗且时间超过48小时，或分组前使用过VKA制剂且超过一次肌酐清除率 180 mmHg 或舒张压 110 mmHg未采取避孕措施可能怀孕者，孕妇或处于哺乳期细菌性心内膜炎筛选前30天内参加过其它药物治疗试验者需要合用CYP3A4强抑制剂或诱导剂者,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,排除标准,研究设计和研究终点,疗程: 3, 6 或 12个月,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,患者基线水平：中国亚组与全球基本一致,ITT 人群,全球主要疗效终点结果：单药利伐沙班疗效与依诺肝素/VKA相当,ITT 人群,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,对于既往有VTE病史的患者亚组，利伐沙班较依诺肝素/VKA显著降低VTE复发风险,ITT人群,利伐沙班组,依诺肝素/VKA组,风险比,利伐沙班更优,依诺肝素/VKA更优,总体人群有无心脏病有无,抗凝治疗计划疗程3个月6个月12个月,分组前使用LMWH未使用过使用过,既往DVT/PE发作史有无,自发性DVT是否,是否有易栓症是否,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,中国亚组：主要疗效终点与全球一致，VTE复发率低,主要疗效终点：复发性静脉血栓栓塞症（VTE），即复发性DVT或致死性或非致死性PE的复合终点全球结果：利伐沙班的疗效终点非劣于对照组。,ITT 人群,发生率（%）,依诺肝素/VKA 利伐沙班,发生率（%）,依诺肝素/VKA 利伐沙班,非劣效性单侧检验P0.001,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,全球主要安全性终点结果：单药利伐沙班安全性与依诺肝素/VKA相当,P=0.770.97 (0.761.22),安全性评估人群,首次大或临床相关的非大出血发生率（%）,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,中国亚组安全性终点：与全球结果一致，利伐沙班组无大出血事件,主要安全性终点：大出血和临床相关性非大出血的复合终点；全球结果：利伐沙班组和对照组的主要安全终点相当。,依诺肝素/VKA 利伐沙班,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.,P=0.210.65 (0.331.30),全球次要终点：与标准治疗相比，单药利伐沙班显著提高临床净获益,EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-5