易栓症抗凝治疗指南

易栓症抗凝治疗指南,安徽省立医院血液科 吴竞生,易栓症定义,由于遗传性或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白缺陷或代谢障碍所致的易发生血栓栓塞的疾病状态。 易栓症涉及多学科，对其深入研究，将使临床上“原因不明”的，尤其是年轻的血栓患者得到明确诊断与治疗。,易栓症的分类,遗传性 （基因突变 ） 获得性抗凝蛋白缺陷 抗磷脂抗体综合征 抗凝血酶AT 缺陷（1965年） 蛋白C缺陷（1981年） 恶性肿瘤（Trousseau综合征） 蛋白S缺陷 （1984年） 凝血因子增高 老龄凝血因子缺陷 PNH、PDM FV Leiden 创伤与围手术期 FII 20210A 妊娠与产褥期 异常纤维蛋白原血症征 制动、经济舱综合纤溶蛋白缺陷 避孕药、激素 异常纤溶酶原血症 tPA缺乏 PAI-1增加代谢缺陷 高同型半胱氨酸血症多为幼年发病，反复发作，有血栓家族史。,VTE: a multifactorial disease,acquired,genetic,mixed,transient,VTE,risk factors,Purpura Fulminans in a newborn with homozygous protein C deficiency,FV Leiden突变揭示西方白种人DVT的重要发病机制,October 23, 200027-year old woman dies from pulmonary embolism shortly after arrival at Heathrow airport, after a 20-hour journey from Australia,(The Guardian, 23/10/2000),Air travel and VTE,Annual incidence of DVT,Whites 0.8-1.2 x 1000Hong Kong Chinese 0.16 x 1000 Liu et al, Hong Kong Med J 2002,rate ratio (vs white)African Americans 1.27 (1.07-1.51)Hispanic 0.60 (0.54-0.67)Asians/Pacific Islanders 0.26 (0.22-0.30)* White et al, Ann Intern Med 1998,*idiopathic or secondary,静脉血栓栓塞症的流行病学(venous thromboembolism, VTE),总人群中VTE的年诊断率西方国家：0.52 / 1000。中国大陆：无大规模调查的流行病学数据。中国香港：0.167 / 1000中国人VTE发生率低于高加索人？,近10年国内杂志发表的有关VTE的文章数目,VTE的遗传性危险因素,高加索人群中，最常见的遗传性危险因素为：三种抗凝蛋白缺乏： 蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏 VTE患者中的检出率1015%。两种基因突变: 因子V Leiden突变 凝血酶原G20210A突变 VTE患者中的检出率50%。,DVT患者抗凝蛋白缺乏情况,高同型半胱氨酸血症定义为高于对照组90* 或 95#百分位水平。,DVT患者中高同型半胱氨酸血症,VTE遗传性危险因素,抗凝蛋白缺乏,其他/未明,APC-R(Genetic defect?),APC-R(FV Leiden),中国汉族人群,高加索人群,其他/未明,抗凝蛋白缺乏,遗传性抗凝血酶缺乏症（I型）家系,先证者反复双下肢肿痛，活动受限。多普勒彩色超声：左髂静脉、双侧下肢静脉血栓 。实验室检查: AT：A (%) AT：Ag (mg/L) 先证者 45 97母亲 42 96弟弟 43 109 姨母 46 114姨表妹 47 121参考值 80120 215360其他家系成员AT：A和AT：Ag均在正常值范围内。 AT基因外显子59833 TA无义突变 Tyr363 Stop( 中华血液学杂志，2006，27：9，598）,2001 Guideline on diagnosis and treatment of PTE The Society of Respiratory diseases Chinese Medical Association,Clinical suspicion of PTE,Ventilation and perfusion scanCompression ultrasound venographyD-Dimer ,Confirmation of PTE,HCTPA or Contrast PA if necessary,Anticoagulant therapy,Fibrinolytic therapy if indicated,(+),(-),Exclusion of PTEFellowup if necessary,(-),(+),Risk factor screen,HCTPA: helical CT pulmonary angiography,易栓症的治疗,一、病因：如肿瘤、APS二、外科：手术、滤网三、替代治疗：AT、PC、PS浓缩物或重组制品四、抗凝五、抗血小板六、溶栓七、中药八、预防,肝素的使用和监测,目前肝素仍然是应用最为广泛的抗凝药物。 LMWH安全、给药方便、有效和副作用小等特点正逐渐取代普通肝素而成为主要的抗凝药物。 进展；合成的戊糖FXa抑制剂（fondaparinux），预防和治疗血栓机制尚未完全清楚，但与其他常规药物相比具有多项优势。,英国血液学标准委员会,+,+,Fibrin,Fibrinogen,Prothrombin,Thrombin,FVa,FX,FXa,FVIIIa,FIXa,Thrombin-Antithrombin,Complex,FXa-Antithrombin,Complex,Antithrombin+ Heparin or EC Heparan Sulphate,Anticoagulant,Anticoagulant,TF/FVIIa,Antithrombin Anticoagulant pathway,TF,VIIa,X,II,IIa,ANTITHROMBINAnticoagulant action,AT,肝素的化学特性,药用肝素是从猪或牛的黏膜组织提取,由硫酸化葡萄糖胺和己糖醛酸以1，4糖苷键交连成。平均分子量13，000l 5，000，抗凝活性180220 IUmg。 普通肝素：用化学法(亚硝酸或加碱水解)或酶法(肝素酶)通过解聚作用获得。生物学活性取决于分子量，约30005000。 抗凝活性取决于特定的戊多糖序列与抗凝皿酶结合并使其活化。特定序列在肝素中占l/3， LMWH由于解聚作用含量更少。 LMWH： 抗FXa活性需特定的戊糖序列(分子量1700)，抗Fa活性需18个双糖组成的短链(分子量5400)。 LMWH抗FXa活性抗Fa活性。 钙盐（速避凝）总抗凝活性较钠盐低。,LMWH药理学特点 抗因子a作用更强，其抗Fa与抗凝血酶活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1。 抗Fa活性与其抗血栓能力密切相关；而抗凝血酶活性与用药后的出血并发症有关 去除了部分与血小板结合之部位，诱发HIP及功能障碍者相对少见 用量较小，对AT的依赖性较低，且不诱发AT下降，治疗DIC具有特别重要意义 钙盐（速避凝）总抗凝活性较钠盐低。,肝素标准化应用指南第七届美国胸内科医师协会(ACCP)会议（2006）,建立LMWH国际标准化的检测方法（1986年） 抗FXa活性和抗Fa活性来定义低分子肝素的抗凝活性。 在英国， LMWH已经取代普通肝素而成为临床首选。 最近推荐戊糖fondaparinux预防髋骨骨折和全髋全膝关节置换术后血栓。 应首先评估患者是否有静脉血栓形成的危险因素， 根据危险因素的分级决定是否需要预防治疗根据患者的具体情况决定抗凝剂的种类、时间及剂量。 患者风险：患者本身的凝血功能来评估其发生血栓或出血的可能 疾病风险：患疾病导致血栓和出血的危险因素 肝素风险：各种肝素制剂的剂量、有效性及发生出血的可能预防DVT考虑结合其他一些非药物治疗（手术、滤网）,临床各科血栓性疾病的抗凝治疗指南-骨科手术,较大的骨科择期手术肝素预防骨科术后血栓形成的作用肯定。Meta分析： 普通肝素降低了骨科术后约23亚临床、临床DVT和PE的发生率。 致命性PE的死亡率下降21。 一致通过在髋膝关节替换术首选LWMH 髋关节手术也可用凋整剂量的普通肝素，不推荐ASA（疗效差）。 膝关节置换术不推荇ASA和普通肝素。手术后预防7lO天，高危患者可延长。 大的择期骨科手术推荐LWMH或fondaparinux710天。(A级)髋关节骨折 DVT和致命性PE风险比全髋膝关节替换术高， 推荐：预防剂量的fondaparinux和LMWH。（A级）下肢管形石膏制动者DVT危险性较高，预防剂量LWMH。(B级),神经外科,神经外科相关性出血后果较为严重，肝素对此类患者的抗血栓作用还不肯定。肝素和LWMH能降低静脉血栓的风险，但同时也可能引起大出血，建议：物理方法如弹力袜加压治疗预防血栓。,非手术患者,血栓发生外科手术。支持用LMWH理由：出血风险肝素诱导血小板减少的发生率REVENT研究：3700例中危患者 5000 1U dalteparin，14天 DVT下降45%。推荐：具有高危因素的非手术患者应用LWMH预防血栓（A级）肿瘤LWMH治疗静脉血栓的肿瘤患者可延长生存期，机制不清。除临床实验外，不推荐为抗肿瘤药物。,妊娠与产褥期,肝素和LMWH不能通过胎盘，可选择用于预防和治疗妊娠相关性静脉血栓。BCSH和皇家妇产科医学院（RCOG) 妊娠与产褥期预防治疗血栓指南 1、推荐LMWH，Bid方案：无需频繁检测，有条件测抗FXa调整剂量。2、用药早期计数血小板，避免延误肝素诱导的血小板减少的诊断， LMWH用于健康妊娠妇女预防血栓时罕见。 3、非妊娠+静脉血栓患者，抗凝治疗6个月。 妊娠+血栓 6个月。 妊娠早期+ 静脉血栓，无其他危险因素，抗凝6个月后减至预防剂量。 4、开始进行体力活动，不能增加肝素剂量， 需由医师制定进一步的治疗和检测方案,下肢深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）,肝素能降低致命性PE和DVT复发率。LMWH与肝素同样有效，但HIP低。推荐： DVT首选LWMH（A级）； 普通肝素：首剂5000U（75 U/kg） 18 U/kg，iv，gtt， 测APTT，qd，调整剂量2-4h，重复APTT。 可将相同剂量分2次。（A级） PE先溶栓，然后肝素。,脑静脉窦血栓形成,普通肝素治疗脑静脉窦血栓有效，肝素治疗组死亡率接近0。治疗剂量(2500065000U，APTT时问延长2倍)。最初几天即能观察到症状的改善。颅内出血不是治疗的禁忌症。没有LWMH治疗脑静脉窦血栓的数据。推荐：脑静脉窦血栓患者用普通肝素，使APTT时问延长2倍为标准治疗量（B级）如用LWMH，常规治疗量（C级）,腹腔内静脉血栓,抗凝治疗用于腹腔内静脉血栓目前还没有足够的证据。肠系膜、门静脉和肝静脉血栓通常用抗凝治疗。急性血栓：可给予肝素治疗，慢性血栓：单独口服抗凝剂，也可选择普通肝素或LWMH。手术后：较低剂量肝素50007500 u，q8h标准治疗剂量肝素，可明显改善预后。脾静脉血栓：很及时发现，并且发现时常不需抗凝治疗。推荐 腹腔内静脉血栓患者应当用肝素治疗。普通肝素可采取较低剂量或标准治疗剂量，使APTT时间延长至正常值2倍。LWMH用常规预防或治疗剂量。(c级),浅静脉血栓,目前还没有证据表明需要使用肝素抗凝治疗。如单用华法令，需谨慎给予较低的负荷剂量(5mg）因为可能出现与华法令相关的短暂高凝状态（PC、PS）如果给肝素后则可随后使用较高剂量的华法令。普通肝素和低分子肝素无区别。 动脉血栓栓塞药物：溶栓和抗血小板药物；同样经常使用肝素外科手术。,动脉血栓栓塞,药物： 溶栓和抗血小板药物； 同样经常使用肝素外科手术。,心肌梗死,急性且无禁忌症者：一线治疗ASA和溶栓。推荐：所有心梗都必须接受抗凝治疗，除非有禁忌症。具有高危因素的患者最初48h内使用普通肝素，随后持续性抗凝治疗(普通肝素、LMWH或华法令)，高危因素： 前壁Q波心肌梗死 严重左心室功能紊乱 充血性心力衰竭 系统性栓塞或肺栓塞病史 超声心动图提示附壁血栓的证据 心房颤动 为预防静脉血栓，都应普通肝素或LWMH至病情稳定。推荐 所有心梗患者都应当使用LMWH预防血栓 (A级)。 系统性或肺栓塞的高危患者最初应静脉给治疗剂量的普通肝素(A级)。 溶栓治疗的患者最初48h内静脉予治疗剂量的普通肝素。,急性冠状动脉综合征,非ST段抬高、非Q波心梗和不稳定性心绞痛。治疗剂量的普通肝素降低心梗或死亡的风险。推荐：除ASA外，同时用肝素或LWMH.也可用血小板膜糖蛋白ba的抑制剂。冠状动脉血管成形术术前和术后静脉给肝素24h，APTT监测。冠状动脉旁路移植术 不常规使用肝素治疗。,中风,少数研究：肝素对急性缺血性中风有益。综合评价：普通肝素或LMWH均无益处， 益处被出血抵消，尤其是颅内出血。 推荐：应评估中风者静脉血栓危险并给予预防血栓治疗肝素或LMWH标准预防剂量。,弥散性血管内凝血（DIC）,引起DIC的原因和病情严重程度不同，选择合适的治疗方法困难。不常规使用肝素，但如下情况可考虑使用： 滞留的死胎综合征 巨大血管瘤 实体瘤 急性早幼粒细胞性白血病：ATRA使多数M3无需用肝素）败血症、胎盘早剥或肝脏病引起的DIC通常不使用肝素。原则上首选普通肝素：因为患者有高危的出血风险；病情反复较快；通常剂量肝素就能控制病情。倾向小剂量：500 U/h =5-10 U/kg/h(标准剂量l 520Ukghr)。,肝素的禁忌症,血友病和其他的出血性疾病血小板60l09L；有HIP史消化性溃疡、食管静脉曲张新近的颅内出血严重的高血压、重肝、肾衰、严重外伤新近的神经外科和眼部手术。腰麻和硬膜外麻醉时不能用治疗量肝素。有过敏史者。,肝素副作用,骨质疏松症：长期使用肝素，是否肯定导致症状的骨质疏松症的风险还不清。长期抗凝应选LMWH。出血：普通肝素半衰期短，可被鱼精蛋白纠正。剂量：1mg鱼精蛋白能中和80lO U普通肝素，给药后1 5 min起效。重组FVa：能逆转fondaparinu在健康志愿者抗凝作用。肝素剂量的监测监测肝素的抗凝强度是必要的，尤其治疗急性静脉血栓时，确保发挥最大的抗凝效果；避免出血的风险。,肝素治疗剂量的监测,普通肝素：APTT目标值为正常APTT的1.52.5倍为安全性 和有效性范围。LMWH：APTT不敏感，且不能用于剂量的监测。 抗FXa检测，但有缺点：制备过程中降低了抗Fa和抗FX a的活性，不同制剂的LMWH存在差异。不能用相同抗FXa比较。抗因子a作用更为重要。抗血栓机制还不完全明了，不单独依赖抗Fa和抗FXa活性。第四次国际肝素标准年会制定LMWH监测标准，但目前有证据表明夸大了抗FXa活性；低估了抗Fa活性。在此前提下，用抗FX a活性监测LMWH预测出血并发症价值较低。推荐如果需要监测，抗FXa活性发色底物法。采用使用的LMWH或WHO推荐的LMWH标准品。皮下给药46 h检测抗FXa活性峰值。,第四次国际肝素标准年会推荐,1、 预防剂量的普通肝素：无需监测。2、 预防剂量的LMWH：无需常规监测。 3、抗FXa活性：可用于监测药物的蓄积和肾衰患者过度用药的风险。4、治疗剂量的LMWH：无需常规监测。5、用APTT监测常规剂量的普通肝素，用当地的标准决定APTT比值。6、LMWH治疗检测抗FXa活性在特殊情况下能提供药代动力学信息： 严重肾衰、肥胖患者、婴儿、新生儿和妊娠妇女。7、建立实验室抗FXa活性监测标准很重要，但预测出血风险价值有限。,口服华法令（维生素K拮抗剂）应用指南英国血液学标准委员会（BCSH） 2006年第3版,适应征静脉血栓栓塞（VTE） 大多数VTE：口服VKA 除癌症+VTE：LWMH。,VKA抗凝强度,防止VTE复发血栓发生率有明显的剂量效应（PREVENT/EIATE）。 华法令组 4年血栓发生率 INR 2.5 2.5， INR 1.92.0 7.5， 未用华法令组 20。INR 2.5和1.75的出血发生率无差异，* 建议：VTE二级预防，长期口服VKA，目标INR 2.5。极高危出血：低强度抗凝治疗（INR 1.75）近期有过大出血+出血的危险未纠正；反复过度抗凝，INR8.0 + 维生素K+ 凝血因子逆转,VKA抗凝时间,相对复发危险率初次VTE 3个月 0.45 6周 0.79短期(1个月)服抗凝后 复发率 大出血华法令2个月 3.7% 0安慰剂 6.0% 0P=0.5口服抗凝4-6周，一年内复发率2倍,结论:一过性危险因素诱发VTE抗凝时间不应该3个月降至 1个月。推荐最佳抗凝疗程 VTE（ A级，1b度）1个月； 小腿VTE(A级，1b度)6周； 近端DVT或PE(A级，1b度) 3个月； 暂时危险因素和复发危险低的VTE 3个月； 特发或持续危险因素： 6个月,遗传性易栓症,目标INR 2.5* 推荐 抗磷脂综合征(APL)+ VTE/PE(A级，1b度) 目标INR 2.5 如INR 2.03.0仍复发 INR 3.5,电复律（l998 BCSH）,非风湿性房颤：目标INR 2.5，建议准备电复律 目标INR为2.5。近来的研究:电复律前INR2.5血栓栓塞0/779。电复律前INR2.5(7例)或没有检测(2例)时，9/756例血栓栓塞。作者指出电复律时目标】NR应25。*推荐 电复律前3周和电复律后4周 INR2.5(B级，3度)。为尽量避免因当天目标INR低而取消电复伴，复律前可INR 3.0,人工心脏瓣膜第7届美国胸科医师协会,虽比第一代瓣膜血栓栓塞频率低，但仍需VAK。抗凝强度是出血危险的决定因素.推荐 了解瓣膜类型和位置情况，目标INR见下表特定瓣膜类型 位置 目标INRBileafk 主动脉瓣 2.5Tiltmg disk 主动脉瓣 3.0Imleaflet 二尖瓣 3.0Tiltmg disk 二尖瓣 3.0Caged ball/caged disk 主动脉瓣/二尖瓣 3.5否则，建议主动脉瓣 INR为3.0; 二尖瓣INR 3.5。,外周动脉血栓和移植,推荐二级预防血栓：一线药物仍然是抗血小板药物。股静脉移植高风险患者：长期抗凝目标INR2.5(B级，b度)。冠状动脉血栓： 荟萃分析:虽然华法令+ASA单用ASA出血危险，但减少心梗或休克的发生，并不增加死亡率。具有高危（冠状动脉支架）血栓和低危出血的患者：联合用药比单用ASA有益。如ASA+VAK，建议目标INR为2.5(A级，I度)。 推荐:如果口服抗凝治疗，建议目标INR为25(A级，I度)。,阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH),推荐大克隆+血小板数超过100109L, 长期抗凝：INR2.5(B级，度)。小克隆且血小板数100X 10109L， 抗凝根据血栓和出血其他危险因素而定。,癌症,两个前瞻性的研究显示，癌症患者长期LMWH优于华法。Meyer: 华法令大出血发生率 VTE复发率LMWH(无致命出血) 推荐癌症+VTE： LMWH优于华法令。,抗凝治疗开始和终止,不需要快速抗凝的门诊患者：缓慢一负荷方案安全 大多数34周内达到治疗INR(B级，b 度)。 以避免快速负荷所致的过度抗凝和出血。60岁、肝病、心衰和高危出血等需快速初始化： 初始剂量5 mg或首次10 mg5 mg方案优于 初始剂量反复10 mg (B级，lI b度)。抗凝停止 停药后出现高凝反弹与停药速度无关。 与预先存在的促血栓状态有关。推荐 当治疗疗程结束时，抗凝药物可以突然停药。,术前抗凝治疗,随机试验都未能做出系统性评述。推荐以前的建议仍然不变。准备手术时，暂时停用抗凝药，除非有高危的血栓因素。控制INR在治疗范围内 INR 3.0的拔牙患者无需要停抗凝药。,VKA出血和过度抗凝的治疗,维生素K iv，gtt，比口服更快逆转抗凝。大出血：维生素K5 mg或10 mg iv，gtt。浓缩凝血因子比FFP逆转过度抗凝快而彻底。如果需要持续逆转，应静点维生素K。脑出血时INR2.0，脑血肿扩大的可能性较小，浓缩物治疗脑血肿较FFP有效。推荐大出血患者的抗凝逆转，浓缩凝血因子优于FFP(B级，度)，维生素K静点而不是口服(B级，a度)。,门诊与住院患者口服抗凝剂治疗的安全性指征英国血液标准化委员会(BcSH)和国家医疗安全处(NPsA)推荐,安全性指征和危险性相关。在英国大约有50万患者接受口服抗凝剂（华法令）治疗，需要监测及调整剂量。目的：达到预期的治疗效果+尽量减少出血副作用。抗凝不足致命的血栓形成；抗凝过度出血，严重致命。,VTE治疗时限,一般 6周-6个月，心脏疾患和反复血栓形成者：终身治疗。口服抗凝剂治疗适应征：房颤、机械性心瓣膜置换、预防动脉血栓栓塞症、DVT、PE预防和治疗。患者必须经常测定(INR)，调整剂量。华法令相关副作用：出血或血栓长期抗凝出血每年115，死亡危险性随1NR的增加而增加，起始阶段大出血的危险性最高（3个月-1年） 抗凝剂被归入需进行特别安全控制的高危药物。英国国家医疗安全处统计，1990年-2002年480例抗凝剂引起损害： 华法令致死92例，占死亡病例总数77； 肝素致死病例28例，占死亡病总数23。,相关副作用发生的原因,治疗反应生物学差异：病人对VKA特别敏感，剂量微小变化影响抗凝效果。治疗窗口窄；某些相互作用药物、中药制剂、某些食物也会导致抗凝效果的变化，如VKA与抗生素和镇痛药等，抗凝作用增强。未告知：抗凝患者服用其他药物、中药或某些食物可能存在的危险。病人条件：遵医嘱，按时监测，调整剂量医生问题；处理个体化治疗：根据每位患者必须仔细调整剂量，不同剂量华法令(1mg，3mg，5mg、O.5 mg)可确保更准确剂量调整。安全有效的抗凝治疗取决于公认的治疗标准：在预期的时间内达到所,抗凝剂使用方法推荐,根据危险评估结果，更安全的抗凝剂使用方法推荐1对使用抗凝剂的医务人员进行资质认证和相关培训。3修订抗凝药物负荷量治疗指南以及在牙科手术、心脏复律、 内窥镜和外科手术方面抗凝治疗规范。6患者出院时重视有关治疗医嘱和医患沟通，包括向患者的其他医生移交医 疗责任。7当有相互影响的药物配伍使用时，应加强安全性检查。8华法令治疗的前3个月，应加强对患者的监测和指导。9应向使用抗凝药物的全科医生和药剂师阐明安全性检查的意义。10及时修正治疗方案。11抗凝药物的剂量应与抗凝治疗的条件相适应。12为尽可能减少抗凝药物剂量与剂型不一致而产生的混乱,肝素诱发的血小板减少治疗指南英国血液学标准委员会血栓与止血工作组,推荐所有用任何一种肝素用药开始时计数血小板。在100天之内曾接受肝素治疗者，用药前及24h后普通肝素：qod,414d。外科患者接受LWMH时414d ,qo2-4d内科及产科:无需常规测。,溶栓治疗,动脉血栓：6小时内可采用。静脉血栓：一般不主张溶栓。尿激酶 4000u/kg 30-45min，随后4000/kg/h，24-48h，一般疗程为5-7天。也可选用链激酶或rh-tPA。溶栓治疗后q6-12h检测凝血酶时间，控制在治疗前1.5倍为宜。,替代治疗,1、AT浓缩物及rAT, DIC首剂4080 IU/kgd，V，qd(半寿期50h),以后逐日递减，维持AT 80160%。57天2、APC-drotrecogin-、1218g kg-1.h-1或2430g.kg-1.h-1, iv,gtt 4天 全球11个国家期临床（PROWESS）DIC或严重脓毒血症患者（N=1690）。 抗凝：抑制F、. 抗炎：抑制单