从整体观入手的高血压治疗理念

从整体观入手的高血压治疗理念阿利沙坦酯，改变代谢途径的新药设计思路,西安医学院第二附属医院药剂科杨瑞霞,齐白石问：“这一筐虾多少钱？ ”菜贩回答说：“50元。”齐白石说：“我用这画的虾，换你一框虾行吗？”菜贩气愤地说：“你这老头脑子有病吧，要拿你的假虾换我的真虾！”【这个故事告诉我们：对于一个不了解你产品价值的客户，任何报价都是高的】,阿利沙坦酯是心血管领域近5年来唯一获批上市的1.1类新药,2010-2014年，CFDA只批准13个1.1类新药上市，心血管领域仅有1个,2010,2011,2012,2013,2014,2010-2014中国药品注册审批年度报告,ARB新药开发在经历十年的停顿后，阿利沙坦酯终于在中国研发成功，获批上市,Hypertension Market Country Report, United States October 2010. IMS data,阿利沙坦酯=绕过CYP450酶代谢的氯沙坦,1.Stearns RA, et al. Drug Metab Dispos. 1995;23(2):207-15.2.Wu MY, et al. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(3):307-13.,酯酶,氯沙坦,阿利沙坦酯,CYP450,为何绕过CYP450代谢途径如此重要？,从西立伐他汀撤市看绕过CYP450酶的意义,西立伐他汀 (拜斯亭)：唯一微克级他汀，其降脂效果比洛伐他汀强100倍，被认为前景广阔。1997年首先在英国上市，1998年美国上市，2000年中国上市。,1.Shiomi M, et al. Br J Pharmacol. 1999;126(4):961-8.2.Saunders E, et al. J Natl Med Assoc. 2000;92(7):319-26.3.Deighan CJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12(2):341-8.4.Park JK, et al. Kidney Int. 2000;58(4):1420-30.,从西立伐他汀撤市看绕过CYP450酶的意义,上市4年内，因发生多起致死性横纹肌溶解事件，2001年8月8日拜耳公司被迫宣布将西立伐他汀全球撤市。,撤市当天，拜耳公司股票价格下跌17.6%，创过去20年最大跌幅。,Charatan F. BMJ. 2001;323(7309):359.,罪魁祸首仅仅是横纹肌溶解本身吗？,分析西立伐他汀致死性横纹肌溶解病例：超过60%因药物相互作用所致,截至2001年6月26日，FDA共收到31例西立伐他汀致死性横纹肌溶解报告,12例其他原因,12例联用吉非贝齐7例联用洛伐他汀,StaffaJA,etal.NEnglJMed.2002;346(7):539-40.,西立伐他汀经两种CYP450酶代谢，上市前被认为治疗剂量较少发生药物相互作用,Kaspera R, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(10):619-29.,西立伐他汀经两种CYP途径代谢，形成三种活性成分,西立伐他汀,西立伐他汀正常双代谢途径示意图,CYP2C8（主要途径）,CYP3A4（次要途径）,Kaspera R, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(10):619-29.,与其他经CYP酶代谢药物合用时，双代谢途径遭遇挑战,透过现象看本质：经CYP450酶代谢是风险的放大器,CYP2C8（主要途径）,吉非贝齐：CYP2C8抑制剂,CYP3A4（次要途径）,洛伐他汀：CYP3A4底物,StaffaJA,etal.NEnglJMed.2002;346(7):539-40.,CYP450酶通道貌似宽裕，实则负荷巨大,ShimadaT,etal.JPharmacolExpTher.1994;270(1)414-23.,超过90%药物都通过CYP450酶代谢,经CYP450途径代谢,甚至，水果也会占用CYP450通道,Hidaka M, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(6):581-3.,2004年发表在美国药物代谢和处置的一篇体外研究，分析了多种热带水果对CYP3A酶活性的影响。研究分别将新制备的12.5L水果汁加入到0.5mL肝细胞微粒体反应体系中，通过与空白对照组CYP3A的活性对比，评估水果汁对CYP3A酶活性的抑制。,FDA曾撰文：西柚汁不要和药物同服,西柚可抑制CYP450酶活性，导致药物代谢减慢，血药浓度升高，增加不良反应风险,FDA consumer health information 2014. /consumer,酯酶,从氯沙坦到阿利沙坦酯，绕过CYP450酶是一种革命性突破,氯沙坦,阿利沙坦酯,Exp-3174,降压有效成分,CYP450,1.Stearns RA, et al. Drug Metab Dispos. 1995;23(2):207-15.2.Wu MY, et al. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(3):307-13.,阿利沙坦酯绕过CYP450酶对高血压临床管理的价值有多大？,早在2009年，ASH即更新高血压定义：高血压是一种“心血管综合征”,血压升高并不等同于高血压病，高血压病是“一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管综合征“,Giles TD, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11:611614.,2010年中国高血压防治指南同样更新高血压定义，强调高血压需要综合干预,高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”，常伴有其他危险因素、靶器官损害或临床疾患，需要进行综合干预。,中国高血压指南2010版,我国高血压患者常常合并多种并发症,中国门诊高血压患者治疗现状登记研究一项多中心、横断面临床流行病学调查，共收集全国22个城市、92家三甲医院心内科、肾内科及内分泌科门诊的18岁及以上高血压患者5086例。,高血压患者伴合并症患者比例（%）,血脂异常,糖尿病,冠心病,肾功能不全,卒中,心力衰竭,胡大一等, 中华心血管病杂志. 2010;38(3):230-238.,超过半数高血压患者合并2个危险因素,刘军等. 中华心血管病杂志. 2013;41(12):1050-1054.,共纳入全国22个省46家医院的5206例门诊高血压患者，收集体格检查、血生化检测及问卷调查，了解我国高血压合并心血管病危险因素现况及血压控制情况。危险因素包括肥胖、血脂异常、糖调节受损及吸烟。,高血压合并心血管危险因素的患者比例,合并1个危险因素,合并2个危险因素,合并3个以上危险因素,不合并危险因素,55.1%,合并多种危险因素或并发症意味着高血压患者需要同时服用多种药物,中国高血压防治指南（2010版）,降压药常常与降脂药、抗血小板药等其他心血管药物联用,Iceberg Breaking II期研究，对全国24个城市4117例门诊高血压患者用药情况进行调查。,38.5%合用降脂药物,48.6%合用抗血小板药物,贾贡献等. 中国公共卫生. 2013;29(6):899-900.,3.9%贝特类1.1%烟酸类,即使单独罹患高血压，也常需联合用药,胡大一等, 中华心血管病杂志. 2010;38(3):230-238.,1种,2种,3种,4种,5种,0,近55%需联合使用降压药,高血压患者服用药物比例（%）,共纳入全国22个省46家医院的5206例门诊高血压患者，收集体格检查、血生化检测及问卷调查，了解我国高血压合并心血管病危险因素现况及血压控制情况。,服用降压药物种类,随着用药数量增多，药物相互作用几率增高,Karas S. Ann Emerg Med. 1981;10:627-30.,多种心血管药物均经CYP450酶代谢，会进一步增加药物相互作用风险,Cytochrome P450 Drug Interaction Table,阿利沙坦酯绕过CYP450酶，对降低高血压患者药物相互作用意义重大,孤立的看高血压：治疗已有太多的选择，然而把病人作为多种疾病的整体：还需要开发更安全的药物！,阿利沙坦酯改变代谢途径后，能否保持氯沙坦的疗效？,阿利沙坦酯降压有效率及达标率与氯沙坦相当,有效率(%),达标率(%),阿利沙坦酯III期临床研究,III期临床研究：多中心、随机、双盲、平行对照，共纳入1049例轻中度原发性高血压患者，经2周洗脱期后，随机接受阿利沙坦酯（240mg，n=344）或氯沙坦（50mg，n=337）治疗，为期12周。,阿利沙坦酯谷峰比60%，24小时平稳降压,阿利沙坦酯III期临床研究,血压谷峰比值,个体谷峰比值*,整体谷峰比值*,收缩压谷峰比,舒张压谷峰比,*个体谷峰比值=谷值/峰值100%；*整体谷峰比值=平均谷值/平均峰值100%,III期临床研究：多中心、随机、双盲、平行对照，共纳入1049例轻中度原发性高血压患者，经2周洗脱期后，随机接受阿利沙坦酯（240mg，n=344）或氯沙坦（50mg，n=337）治疗，为期12周。,阿利沙坦酯降压持久，疗效稳定,阿利沙坦酯长期临床研究,随机、多中心、开放研究，共纳入124例原发性高血压患者，所有患者接受阿利沙坦酯240mg治疗64周，每8周随访一次，旨在观察阿利沙坦酯的长期疗效及安全性。,阿利沙坦酯显著降低尿酸水平,阿利沙坦酯和氯沙坦均能显著降低尿酸，且二者间无显著差异,阿利沙坦酯III期临床研究,III期临床研究：多中心、随机、双盲、平行对照，共纳入1049例轻中度原发性高血压患者，经2周洗脱期后，随机接受阿利沙坦酯（240mg，n=344）或氯沙坦（50mg，n=337）治疗，为期12周。,阿利沙坦酯致停药不良事件明显少于氯沙坦，耐受性相当,在所有不良反应中，头晕发生率最高，阿利沙坦酯240mg组和氯沙坦50mg组均为0.