脑卒中的二级预防简

脑血管病的二级预防与抗血小板治疗,刘鸣四川大学华西医院神经内科2006年1月,卒中：严重的问题,每12秒有一个中国人发生卒中每21秒有一个中国人死于卒中全国病例700万每年5万新发/再发卒中每年万死于卒中死亡的第一主要原因2/3留下残疾复发率20%,卒中累计风险卒中长期风险卒中患者的百分比,Post-TIA (%),4 812 1324 29,30 days1 year5 years,Post-Stroke (%),3 105 1425 40,Sacco. Neurology. 1997;49(suppl 4):S39.Feinberg et al. Stroke. 1994;25:1320.,缺血性事件后心梗和卒中风险,1NCEP. Circulation 1994;89:1333 2Kannel WB J Cardiovasc Risk 1994;1:3333Wilterdink JL, Easton, JD Arch Neurol 1992;49:857 4Criqui MH et al. N Engl J Med 1992;326:381Increase in risk is based on 10-year follow-up except for risk of stroke following stroke, which measures subsequent stroke risk per year.,治疗进展缓慢，预防更加有效,研究证明：卒中是可预防的疾病以二级预防为例：抗血小板制剂：阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁+ASA颈动脉内膜切除术：颈动脉狭窄70%(ECST)降血压：低盐食、药物（利尿剂、ACEI,PROGRESS)戒烟(观察性研究）降脂：他汀类(HPS等试验)雷米普利(HOPE)心源性脑栓塞的抗凝治疗(华法林等)(SR),二级预防的血管内（介入）治疗,研究焦点：颈动脉支架 vs 内膜剥离术颅外颈动脉支架是否优于颈动脉内膜剥离术有待更多、特别是长期的随机试验证据，目前尚无结论,有趋势颅内动脉支架更不成熟，尚待研究,脑卒中二级预防策略,控制危险因素抗栓治疗,脑卒中二级预防策略,控制危险因素抗栓治疗,传统危险因素（高血压、吸烟、糖尿病、血脂异常）易栓症（抗磷脂抗体综合征、红细胞增多症、血小板增多症、高纤维蛋白原血症、蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症、ATIII缺乏症、凝血酶变异)其他:高同型半胱氨酸血症,脑卒中二级预防策略,控制危险因素抗栓治疗,抗血小板治疗抗凝治疗,卒中的分类,卒中,缺血性卒中,原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血,穿支动脉病（腔隙性）,心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他,隐匿性卒中,其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他,动脉粥样硬化性脑血管病,低灌注,动脉源性栓塞,15%,85%,20%,25%,20%,30%,5%,卒中的分类,卒中,缺血性卒中,原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血,穿支动脉病（腔隙性）,心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他,隐匿性卒中,其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他,样硬化动脉粥性脑血管病,低灌注,动脉源性栓塞,15%,85%,20%,25%,20%,30%,5%,卒中的分类,卒中,缺血性卒中,原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血,穿支动脉病（腔隙性）,心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他,隐匿性卒中,其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他,动脉粥样硬化性脑血管病,低灌注,动脉源性栓塞,15%,85%,20%,25%,20%,30%,5%,卒中的分类,卒中,缺血性卒中,原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血,穿支动脉病（腔隙性）,心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他,隐匿性卒中,其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他,动脉粥样硬化性脑血管病,低灌注,动脉源性栓塞,15%,85%,20%,25%,20%,30%,5%,卒中的分类,卒中,缺血性卒中,原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血,穿支动脉病（腔隙性）,心源性栓塞心房纤颤瓣膜病心室血栓其他,隐匿性卒中,其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他,动脉粥样硬化性脑血管病,低灌注,动脉源性栓塞,15%,85%,20%,25%,20%,30%,5%,二级预防中抗栓治疗的个体化,华法令,抗血小板,Albers GW, et al. Chest 1998;114:683S-698S.Barnett HJ, et al. N Engl J Med 1998;339:1415-1425.,动脉粥样硬化,不明,心源性,识别卒中的原因,风险减低情况（预防卒中的策略实施后）,-28,-43,-27,-15,-33,-67,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,BP lowering,ACEI/Indapamide,Statin,Antiplatelet,相对风险的减低,Hankey, Lancet 1999;354:1457-63.,Smoking Cessation,Anticoag. forAtr. Fibrl.,脑卒中二级预防策略,抗血小板治疗抗凝治疗降低血压降低血脂脑血管狭窄治疗,抗血小板治疗抗凝治疗降低血压降低血脂脑血管狭窄治疗,脑卒中二级预防策略,Adenosine NO (cGMP)PGI2Dipyridamole (cGMP, Adenosine ),Fibrinogen,ThrombinTXA2ADPCollagenPAF.,Reversibleinhibition,Inhibitor of aggregation,Inducer ofaggregation,Vesselwall,Ticlopidine (ADP)Clopidogrel (ADP)Aspirin (COX),Irreversibleinhibition,Mode of Action of Antiplatelets,Platelet,Platelet,Endogenousinhibitors,NO,PGI2,抗血小板治疗的证据 Antithrombotic Trialists Collaboration11（抗栓协作组）,目的:在闭塞性血管事件的高危患者中确定抗血小板治疗的效果数据回顾:287项研究涉及:135,000病人比较抗血小板治疗和对照77,000 病人比较不同的抗血小板方案主要预后指标:严重血管事件: 非致命性心肌梗死, 非致命性脑卒中或者血管性死亡,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,抗血小板治疗协作组Antiplatelet Trialists Collaboration,Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81-106,既往卒中/TIA,急性心梗,卒中、心梗和血管性死亡的病人数 (%),25,20,抗血小板治疗对照,15,10,5,0,既往心梗,其它高危情况,所有高危情况,22% odds reduction,29% oddsreduction,25% oddsreduction,32% oddsreduction,27% oddsreduction,抗血小板制剂%比值下降p 值潘生丁 -2%NS噻氯匹定 12%NS氯吡格雷 10%0.03所有制剂 8%0.0001,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,不同口服抗血小板制剂相对于阿司匹林的效果,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 342: 494502. 3. Data on file, 2002: p73 internal CSR-EFC 3307.,不同抗血小板药物加阿司匹林与单用阿司匹林比较的效果,*合用阿司匹林与单用阿司匹林对比,支持低剂量阿司匹林的证据 (75150mg),Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,阿司匹林风险降低值%5001500 mg /天 19 %3160325 mg /天 26%375150 mg /天 32%6 75 mg /天 13%8任何阿司匹林剂量 23% 2(p 0.0001),结 论,所有危险患者都应该考虑常规抗血小板治疗高危患者经抗血小板治疗可降低严重血管事件抗血小板治疗应当长期维持长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效ADP受体拮抗剂是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂在阿司匹林基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷或 GPIIb/IIa 拮抗剂)可能带来额外效果,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632.,CAPRIE研究: Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.,CAPRIE 研究设计,标准疗法总是包括阿司匹林, 同时可以包括肝素, LMWH, 随机化后 GP IIb/IIIa 抑制剂, 受体阻滞剂, ACE-抑制剂, 降血脂药物, 和/或 其他由内科医生决定的治疗或干预.,R,36月后,36月后,氯吡格雷组,氯吡格雷 75 mg + 标准疗法,安慰剂 1 片 + 标准疗法,单用阿司匹林组,第一天,第一天,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,平均时间: 1.6 年,IS 1 w 6 mMI 35 d已确诊的 PAD,与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,累计事件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡),随访月数,8.7%*总体相对危险度降低,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累计事件发生率(%),p=0.043,氯吡格雷 75mg(n=9,599),CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339.Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,阿司匹林(n=9,586),氯吡格雷预防缺血性事件每年比阿司匹林多26%,25,阿司匹林1,2 氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者,1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.,氯吡格雷 75mg 对高危血管事件患者疗效更强,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,全体 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有终点事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),事件发生率* / 1000名患者 (平均随访时间, 2 年),阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率,氯吡格雷75mg对糖尿病患者的疗效更强,1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 6773. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),137,177,215,126,156,177,0,50,100,150,200,250,全体 CAPRIE 患者,糖尿病患者,接受胰岛素治疗的,糖尿病患者,事件发生率*/1000 患者/年,阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,21,38,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡或住院的发生率,脑血管疾病患者(N=9840),Hankey GJ.et al.Stroke 2000;31:1779-1784,预后 %比值比(和95%CL)卒中(致死性或非致死性 ) 14%心梗,卒中和血管性死亡 10%(p 0.0001),Bhatt et al. Am Heart J 2000; 140: 6773,* 短暂性脑缺血发作, 心绞痛, 周围血管疾病 * 消化道, 中枢神经系统 或其他部位的出血,氯吡格雷75mg与阿司匹林相比显著降低住院率*,0,5,10,15,20,25,30,35,相对危险度降低,9.1%,P=0.018,随访月数,氯吡格雷 75mg,因缺血性或出血事件再住院率(%),0,5,10,15,20,ASA,每年的再住院率,p = 0.018,阿司匹林8.85%,8.03%氯吡格雷,波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件,皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常,发生率（病人百分数）波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当,已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Harker LA, et al. Drug Safety 1999; 21: 325335.,不良反应严重的消化道出血1颅内出血1 严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2,阿司匹林(n=9,586),氯吡格雷(n=9,599),p 值,0.05无显著差异 无显著差异 0.0010.0010.05无显著差异,0.71%0.49% 0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%,0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%,CAPRIE研究结论: 氯吡格雷 75mg,降低有MI , IS 史或确诊PAD 病人的MI , IS 和血管性死亡的发生率对有额外危险因素(糖尿病, 血管性事件发作史) 的患者其效应增强安全性与阿司匹林相当 降低每年MI , IS , 血管性死亡或住院治疗的发生率氯吡格雷减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347377. 3. Ringleb PA, et al. Eur Heart J 1999; 20: 666. 4. Cannon C. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (abstr suppl): 290A. 5. Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 914.,CURE研究Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events不稳定型心绞痛中使用氯吡格雷预防再梗塞事件研究,CURE 试验设计,3 个月 双盲治疗 12个月,Aspirin 75-325mg,氯吡格雷(6,250例),安慰剂1 tab o.d.(6,250 例),Aspirin 75-325mg,Day 1,6 m. Visit,9 m. Visit,12 m.or Final Visit,3 m. Visit,Discharge Visit,1 m. Visit,(UA or MI Without STelevation),R,loading dose,300 mg loading + 75 mg o.d. dose,急性冠状动脉综合症,Cumulative Hazard Rates for CV Death/MI/Stroke,CURE: 氯吡格雷在有脑卒中史的患者中疗效增强,*预防的事件数目 / 1,000名患者 在标准疗法基础上 (包括阿司匹林),11.4%,9.3%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,无卒中发作史患者n=12,056,事件发生率(心肌梗死, 脑卒中, 或 心血管病性死亡) (%),22.4%,17.9%,有卒中发作史患者n=506,45*,21*,安慰剂 (+阿司匹林),氯吡格雷 (+阿司匹林),11.0%,8.9%,21*,全体患者n=12,562,US Prescibing Information 2002 ; 2) Data on file, 2002, p87 internal CSR-EFC 3307.,CURE : 出血结果,安慰剂+ 阿斯匹林*n=6303(%),氯吡格雷+ 阿斯匹林*n=6259(%),大出血 威胁生命的出血 其他大出血 小出血,事件,*Other standard therapies were used as appropriate. Plavix (clopidogrel bisulfate) Prescribing Information.,2.71.81.02.4,P Value,0.001 0.13 0.005.001,3.72.21.65.1,CURE研究结论,氯吡格雷+阿司匹林降低心血管死亡,非致 死性心肌梗死或脑卒中发生率 高危亚组患者采用氯吡格雷治疗的益处可 能高于采用阿司匹林治疗的益处.可能增 加出血并发症,MATCHManagement of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke,MATCH研究设计,多中心、随机、双盲、双平行组研究,所有病人接受氯吡格雷 75 mg 及其它标准治疗IS史, 心肌梗死史, 心绞痛, 症状性周围动脉疾病, 或糖尿病,18 个月双盲治疗和随访,氯吡格雷 75 mg +安慰剂 1 片 o.d.*,(n3,800),氯吡格雷 75 mg +ASA 75 mg o.d.*,Day 1,6个月随访,12个月随访,18个月随访，随访结束,3个月随访,1 个月随访,近期有TIA* 或 IS 的高危病人,R,开始研究用药,(n3,800),入选标准,至少有下列一项危险因素 缺血性中风史* 心肌梗死史* 心绞痛史* 确诊 PAD 糖尿病,加,近期 TIA (所有标准) 局灶性缺血性神经缺陷 神经缺陷持续 24 小时随机分组前3个月内发作,*过去3年内,RRR: 6.4% (p=0.244),Clopidogrel+ASA*,Clopidogrel+ Placebo*,IS, MI, VD, rehospitalization for acute ischemic event,Cumulative event rate,0.00,0.04,0.08,0.12,0.16,0.20,Months of follow-up,0,3,6,9,12,15,18,MATCH：效果,* All patients received clopidogrel and other standard therapies,Primary Endpoint (ITT),0.001,1.36 (0.86,1.86),73 (1.9),22 (0.6),大出血 (%),0.001,1.26 (0.64, 1.88),96 (2.6),49 (1.3),威胁生命的出血(%),p value,% Absolute Difference (95% CI),ASA*(n=3,759),Placebo*(n=3,781),出血事件分类* (%),42 (1.1),11 (0.3),40 (1.1),25 (0.7),51 (1.4),21 (0.6),胃肠道,威胁生命的出血及大出血 ,* Defined as “Life threatening”: any fatal bleeding event, or a drop in hemoglobin of 5g/dl, or significant hypotension with the need of inotropes (hemorrhagic shock) or, symptomatic intracranial hemorrhage, or requiring transfusion of 4 units of RBC or equivalent amount of whole bloodDefined as “Major bleeding”: significantly disabling (with persistent sequelae), or intraocular bleeding leading to significant loss of vision or, requiring transfusion of 3 units of RBC or equivalent amount of whole blood,* All patients received clopidogrel and other standard therapies,胃肠道,颅内,颅内,MATCH研究结论,1. 对高危的缺血性脑血管病患者，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)2.无论基线特征如何，对各主要终点结局一致。3.增加ASA导致更多的威胁生命的出血事件，主要是胃肠道出血和颅内出血。, Defined as recent IS or TIA with previous ischemic event or diabetes,氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子,CARESS: 研究设计,随机、双盲、安慰剂对照、平行组 (n100),