ITP的规范化诊治

病历摘要,姓 名 蔡 性 别：男 年 龄： 84岁 籍 贯：天义 就诊时间：2014年11月21日 主 诉：体检发现血小板减少6月。 现病史：患者于6月前体检发现血小板减少，为30109/L, 当时考虑“药物相关血小板减少症”，予患者停用“西洛他唑”，1月后复查血常规血小板50109/L, 后未再复查，10天前患者出现偶有鼻衄，偶有“咳痰带血”，1天前偶然发现左手瘀斑，遂就诊于我院门诊查血常规血小板8109/L。近期患者无发热，无牙龈出血，无血尿血便，无头晕头痛，无腹痛腹胀。,-病历分享,既往史：2型糖尿病史20余年，平素应用诺和灵50R治疗，高血压病史10余年，收缩压最高达180mmHg，平素口服替米沙坦、硝苯地平缓释片治疗，8年前发现双下肢动脉斑块，口服西洛他唑治疗，半年前因“血小板减少”停药，否认肝炎、结核病史，否认遗传性出血病史，否认毒物接触史， 否认药物过敏史，否认风湿病等病史。,-病历分享,查 体 T 36.2 P 94/min R 20/min Bp 210/100mmHg 神清语明，左手手背可见大片陈旧性瘀斑，浅表淋巴结未及肿大，心肺查体未及明显异常，腹部无压痛，肝脾未及，未及包块，双下肢不肿，神经系统未及异常。 辅助检查 血常规：WBC 7.8109/l，Hb 132g/l，Plt 8109/l (2次) 血涂片分类:血小板单个可见，量少。,-病历分享,1.患者尚需完善哪些检查？2.初步临床诊断？3.是否需要住院治疗？,问题一,-病历分享,1 常规：尿常规潜血及蛋白阳性，粪便隐血阴性，肝肾功能、离子、蛋白、LDH正常，血糖2.45mmol/l2肿瘤标记物：血CEA、CA199、f-PSA/p-PSA大致正常3风湿系列检查：抗核抗体谱（-）; 免疫8项（-）; 抗心磷脂抗体(-)4病毒检测：抗体四项（-）5腹部B超：肝脾无肿大，脾内多发实性结节，大者1.51.8cm，上腹部CT平扫未见明显异常。6血涂片分类:白细胞、红细胞形态大致正常，血小板单个可见，量少。7骨髓细胞形态学 增生III级，巨核细胞135个，颗粒型131个，裸核型4个。结论：巨核细胞成熟障碍,辅助检查,您认为尚需完善哪些检查？,-病历分享,1 初步诊断 原发性免疫性血小板减少症（ITP） 2 请给出ITP的分期 新诊断ITP 持续性ITP 慢性ITP 重症ITP,请您确定诊断及治疗策略,问题二,-病历分享,ITP的诊断（2012年专家共识）,1至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常2脾脏一般不增大3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍4需排除其它继发性血小板减少症,继发性血小板减少症,假性血小板减少 骨髓增生异常（AA和MDS） 药物诱导的血小板减少 淋巴系统增殖性疾病自身免疫性疾病 恶性血液病慢性肝病脾功能亢进 妊娠血小板减少 血小板消耗性减少 感染等所致的继发性血小板减少甲状腺疾病 先天性血小板减少,鉴别诊断,ITP的分期（新标准）,1 新诊断的ITP 指诊断后3个月以内的血小板减少的所有ITP患者2 慢性ITP 指血小板减少持续超过12个月的所有ITP患者3 难治性ITP（同时满足以下3个条件） 脾切除后无效或者复发； 需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险 除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP4 重症ITP 血小板计数低于10109/L，且有活动性出血或常规治疗后新发出血5 持续性ITP 诊断后3-12个月的血小板持续减少,ITP诊断, 告知病情 输注血小板悬液，监测血小板计数 及出血表现 甲强龙 1000mg ivgtt st3天 40mg qd ivgtt IVIg 0.4g/kg.d5d或1g/kg.d1-3d,急重症ITP治疗原则,请您给出维持治疗方案,1 强的松 50mg QD 血小板计数稳定后2 强的松 每1-2周减5mg，至5-10mg/d 维持3-6（至10-15）,问题三,-病历分享,1. 完全反应(CR) 2. 有效(R) 3. 无效(NR),请您做出ITP治疗后疗效评估,疗效判断标准,1完全反应(CR) 治疗后血小板数100109/L且没有出血。2有效(R) 治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两 倍，且没有出血3无效(NR) 治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天,ITP疗效判断,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学 2012）,重命名“ITP” “（Primary Immune ThrombocytoPenia” (原发免疫性血小板减少症)“immune(免疫性)”强调由免疫介导而发病 避免使用“idiopathic(特发性)”“purpura(紫癜)” -（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP -命名更新,Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度破坏新观点体液免疫：自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足细胞免疫：细胞毒T细胞直接溶解血小板，致过度破坏,ITP发病机制,Nat Med.2003;9(9):1123-1124.,治疗目的 防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常预 后 大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异,第二部分 ITP规范化治疗,Br J Haematol. 2003;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,ITP治疗, 成人ITP患者血小板30109/L，无出 血表现，且不从事增加出血危险的工作或活 动，不予治疗，只观察和随访 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如 何，都应该积极治疗,Who should be treated?,Eur J Haematol.2006;76(5):427-431., 年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长 血小板功能缺陷； 凝血因子缺陷 未被控制的高血压 外科手术或外伤 感染 服用阿司匹林、非甾体类及华法林等,治疗方案及原则,J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168Am J Hematol. 2004; 76(3):205-213Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. .,-增加出血风险因素,1 剂量 0.5 to 2 mg/kg/d， 2-4 周 稳定后剂量逐渐减少到5mg10mg/d维持3月6月 2 反应率 70%-80% of patients respond initially3 起效时间 Several days to several weeks 泼尼松治疗无效标准 泼尼松治疗4周，无反应，应迅速减量至停用,一线治疗（1）（First-line treatment）,ITP治疗,泼尼松（龙） （Prednis(ol)one）,J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168,1 剂量和疗程（ treatment strategy ） 40 mg daily for 4 d every 2wk for 1-4 cycles2 反应率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效时间（time to response ） Several days to several weeks,地塞米松（Dexamethasone）,ITP治疗,一线治疗（2）（First-line treatment）,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.,注意,感染骨质疏松股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压糖尿病急性胃粘膜病变HBV DNA复制水平较高禁用糖皮质激素,糖皮质激素长期应用副反应,Semin Hematol. 2007;44(4 suppl 5):S24-S34.,一线治疗（3）（First-line treatment）,静脉丙种球蛋白（IVIg ）,ITP治疗,适应症 ITP的紧急治疗 不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法1 剂量和疗程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-3 d2 反应率 80%3 起效时间 many respond in 24 h， typically 2-4 d,1 概念： 重度ITP血小板10x109L+临床脏器活动性出血： 胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统(CNS)等2 治疗 一般治疗 停抑制血小板的药物 控制高血压 局部加压止血 控制月经过多 纤溶抑制剂（如6-氨基已酸）等 止血治疗 IVIg1.0 g/( kgd)23天和/或甲强龙(1.0 g/d3天) 血小板悬液+IVIg +强的松 rhFa 诺其 7400元x3,ITP急症处理（Emergency treatments）,ITP治疗,Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,血小板数的参考安全值,口腔科检查 20109/L拔牙或补牙 30109/L小手术 50109/L大手术 80109/L自然分娩 50109/L剖腹产 80109/L,ITP治疗,激素治疗无效需较高剂量泼尼松，维持量大于30 mg/d 才能维持安全血小板计数 脾切除的禁忌症： 年龄小于16岁 妊娠早期 因其它疾病不能手术疗 效 有效率7090 长期完全缓解4560,脾切除适应症,ITP的二线治疗,-脾切除,ITP治疗,Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638., 硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用剂量为100mg150 mg/d，分23次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。 环孢素A（ Cyclosporin A ） 常用剂量为5mg/(kgd), 分二次口服，根据血药浓度调整剂量 达那唑（ Danazol） 常用剂量为400mg800mg/d，分23次口服，起效慢，需持续使用3月6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量， 对月经过多者尤为适用,-药物治疗,ITP的二线治疗（1）,ITP治疗,Blood. 2001;97(9):2549-2554., 抗CD20单克隆抗体（Rituximab） 剂 量：375 mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次 起 效 48周内 或100mg静脉滴注，每周一次，共四次 TPO 受体激动剂 血小板生成素拟肽 romiplostim（Nplate，AMG531） 重组TPO 剂量1.0mg/(kgd)14天 国内难治性ITP患者 副作用轻微，患者可耐受,ITP的二线治疗（2）,-药物治疗,ITP治疗,长春新碱（VCR） 剂量： 1.4 mg/m2（Max 2 mg）,每周1次，共36次长春花碱酰胺（VDS） 剂量： 4mg每周一次，缓慢静滴，共36次 副作用 周围神经炎、脱发和白细胞减少等,ITP的二线治疗（3）,ITP治疗,J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168.,治疗ITP的各种药物的特点,治疗ITP各种药物的特点,标准剂量美罗华治疗难治性ITP,低剂量美罗华(100 mg iv 1/周4周)治疗 ITP,Zaja et al. Haematologica. 2008;93:930-3.,结论： 低剂量rituximab 治疗ITP 标准剂量rituximab的疗效相似，起效稍慢,ITP治疗,ITP的治疗选择总结,Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.,ITP治疗,难治性ITP的治疗 (Patients failing first- and second-line therapies),糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）治疗和脾切除无效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持安全的血小板水平 治 疗 环磷酰胺 联合化疗 吗替麦考吩酯（骁悉） Campath-1H、HSCT等,ITP治疗,难治性ITP,Lancet. 2001;358(9299):2122-2125. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186,一和二线治疗失败的ITP患者,定 义 妊娠前无血小板减少的病史, 妊娠期首次发现血小板 计数低于正常值( 100 109/ L) 特 点 多于妊娠中晚期发病 无明显出血表现及病史 产后血小板多在212周恢复正常 新生儿不发生血小板减少和出血,妊娠合并血小板减少症(gestational thrombocytopenia ,GT pregnancy associated thrombocytopenia , PAT),Blood. 2004;103(2):500-506.,出现轻微无症状的血小板减少无血小板减少的既往史出现于妊娠晚期 (第3个3月)与新生儿血小板减少无关分娩后自愈 良性自限性疾病，母婴均无出血风险,PAT特点,Curr Opin Hematol. 2007，14(5):574-80.,ITP治疗,妊娠合并ITP的治疗（Target platelet counts for treatment）,治 疗(1) when the patient is symptomatic(2) platelet counts fall below 20 to 30 109/L(3) To produce