CTX在SLE中的应用

,环磷酰胺（CTX）在SLE中的应用,王佳佳,1.什么时候需要使用环磷酰胺？2.使用的方法？3.停药的时间？4.副作用有哪些？如何去处理这些副作用？,主要内容,系统性红斑狼疮的诊断,环磷酰胺的作用机制,SLE患者的环磷酰胺适应症,常用SLE患者的环磷酰胺治疗方案,环磷酰胺常见的副作用,一、系统性红斑狼疮的诊断,1.颧部红斑 (Malar rash)2.盘状红斑 (Discoid rash) 3.光过敏 (Photosensitivity)4.口腔溃疡 (Oral ulcers)5.关节炎 (Arthritis)6.浆膜炎 (Serositis)7.肾病变 (Renal disorder)8.神经系统病变 (Neurologic disorder)9.血液系统异常 (Hematologic disorder)10.免疫学异常 (Immunologic disorder)(与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性) 11.抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibodies),如果11项中有4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85，敏感性为95%,注：需强调指出的是患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条。随着病情的进展而有4条以上或更多的项目。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即便临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及早治疗。,二、环磷酰胺的作用机制,环磷酰胺,4羟基环磷酰胺及醛磷酰胺,醛磷酰胺,丙烯醛,磷酰胺（活跃的烷化剂）,影响DNA合成（主要作用于S期）,肝细胞色素P450,细胞内,三、 SLE患者的环磷酰胺适应症,SLE应用糖皮质激素效果不佳或狼疮危象急进性肾炎迅速发展的肾功能不全大量心包积液,狼疮脑病：尤其是癫痫大发作、蛛网膜下腔出血及昏迷。弥漫性出血性肺泡炎和严重肺间质病变重症血小板减少性紫癜严重心肌损害,四、常用的SLE环磷酰胺治疗方案,方案一（NIH方案）：,方案二：低剂量、短疗程CTX 1）低剂量方案：IV-CTX 500mg，每两周1次，共6次，维持期予以硫唑嘌呤。2）短疗程方案：口服CTX1-2mg/(kg.d)共6-9月，之后予以硫唑嘌呤口服至少3年。,注：Houssiau等将90例SLE患者随机分成两组，诱导期分别予以NIH方案（IV-CTX1次/月，共6个月，之后每3月/次，共2次）与低剂量方案（IV-CTX500mg，每两周一次，共6次），维持期均予以硫唑嘌呤及糖皮质激素口服，结果显示两者的效果及相关副作用均无明显的统计学差异。随访10年后，两组的死亡率、终末肾病发生率均无明显差异。,方案三：大剂量CTX IV-CTX50mg/(kg.d),连续4天。,注：Petri等在一项前瞻性随机研究中，比较了NIH方案和大剂量方案，研究结果显示两组的疾病缓解率无明显差异，严重感染发生率无显著差异。对NIH方案治疗无效的SLE患者可以考虑大剂量方案治疗。,五、环磷酰胺常见的副作用,1）胃肠道反应：常使用5-HT3受体拮抗剂，如托烷司琼、昂丹司琼等，有文献报道， 5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松叫单用效果好。2）骨髓抑制：CTX冲击治疗后7-10天淋巴细胞数降至最低，10-14天粒细胞降至最低点，但21-28天作用可迅速恢复正常，部分患者可延迟用药间隔时间。（关于粒细胞集落刺激因子，文献报道可能导致狼疮活动，故不推荐）,3）性腺抑制：CTX对卵泡颗粒细胞层具有毒性，最终导致卵巢功能衰竭，特别是40岁以上的女性，NIH研究表明，女性性腺抑制呈剂量相关性。导致20-29岁、30-39岁、40-49岁三个年龄段的妇女卵巢功能衰竭的CTX的累积剂量分别为20、9、5g。有文献报道，CTX冲击过程中使用促性腺激素释放素类似物对女性卵巢早衰的发生率有一定的降低作用。,4）出血性膀胱炎：主要是环磷酰胺的代谢产物丙烯醛所致的，现主要采用水化治疗，如加强输入量、嘱患者多饮水等，另外在国外推荐使用美司钠以减少出血性膀胱炎的发生。5）恶性肿瘤：研究表明，CTX累积总量达30g时与同龄组正常人群相比恶性肿瘤发生率高出约10%，尤其是血液系统的肿瘤，如淋巴瘤、白血病等。总剂量小于10g则是相对安全的。,6）继发性感染：CTX联合激素的SLE患者长易并发感染，免疫抑制剂可增加肺部感染、带状疱疹、卡氏肺囊虫病的发生率，需使用强有力的抗生素快速控制细菌感染。,注：1）研究表明，静脉使用环磷酰胺冲击较口服疗效无明显差异，但出血性膀胱炎、肿瘤等发生率明显降低。2）治