MHT的利弊和规范诊疗

MHT的利弊和规范诊疗,内容,绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗,绝经为什么会出现？,卵细胞的数量在出生之前是最多的，之后少量成熟并排出，数量逐渐下降，直到大约50岁，库存的卵细胞用完；雌二醇的合成，发生在包裹卵母细胞的粒层细胞和鞘细胞，变得不足以刺激子宫内膜，绝经就出现了。,绝经的激素变化,Burger HG et al. Recent Prog Horm Res 2002;57:25775.,孕酮和雌激素水平下降，减少了对于垂体的负反馈，导致卵泡刺激素(FSH)和黄体化激素(LH)水平的上升；,绝经过渡期STRAW分期系统,雌二醇,绝经(最后一次月经),围绝经期,POSTMENOPAUSE,月经,从第一次不规律的周期症状到绝经,开始于绝经,开始于月经周期的改变和其他的绝经相关的症状，直到绝经一年后,绝经期的相关定义,POSTMENOPAUSE,绝经后期,绝经前期,黄体酮,中国女性绝经过渡期特征最新调研结果,第一次出现月经改变的年龄分布图平均年龄：46.523.98,出现更年期症状的年龄分布图平均年龄： 46.534.21,中国女性绝经过渡期特征最新调研结果,第二次出现月经改变的年龄分布图平均年龄：47.034.15,出现更年期症状的年龄分布图平均年龄：46.534.21,绝经过渡期开始的年龄与更年期症状开始的年龄基本吻合,2.8年,内容,绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗,雌孕激素的缺乏,雌激素撤退的影响,黄体酮,雌二醇,与年龄和绝经相关的症状和疾患,Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:1813; Van Keep PA et al. Maturitas1990;12:16370.,血管舒缩性症状睡眠障碍情绪障碍,阴道萎缩性交困难皮肤萎缩,骨质疏松动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病,40 yrs,50 yrs,绝经,60 yrs,月经紊乱,雌二醇,黄体酮,内容,绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗,激素补充治疗（ HT，MHT）,指对卵巢功能衰退的妇女在有适应证无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和/或孕激素药物治疗。,绝经相关症状严重，影响生活质量泌尿生殖道萎缩相关的问题低骨量及绝经后骨质疏松症,激素补充治疗（MHT）有悠久的历史,2002年WHI研究：应在乳腺癌、心血管疾病、骨折间权衡利弊HERS II研究：不能降低已患冠脉疾病的总体心血管事件的再发生率,60年代确立雌激素临床地位,1995年PEPI研究乳腺摄片与子宫内膜活检结果正常,70年代,80年代，雌孕激素联合,1998年HERS I研究：对妇女心血管事件再发生率有益,1999年NURSE研究：心血管事件再发生率的短期风险增加限于早前有心肌梗塞的妇女,2001年HOPE研究：增加HDLMWS研究：乳癌风险随使用时间延长而增加，不同剂型乳癌风险差异显著,2003年WHIMS研究：可能痴呆，轻度认知功能受损,2000年ERA研究,雌二醇：血管舒缩性症状的益处,减少中度至重度热潮红的剂量-反应作用（ n=333 ）,Notelovitz M et al. Obstet Gynecol 2000;95:72631.,*p0.05, *p0.001 vs. 安慰剂,雌二醇：对骨矿物质密度的益处,对于减少骨质丢失的剂量-反应作用（ n=327 ）,在两年之后，自基线开始的骨矿物质密度的平均（SD）百分比改变，LOCF,腰椎,股骨颈,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,*,*,*,*,*,安慰剂0.25 mg 雌二醇0.5 mg 雌二醇1 mg 雌二醇,Greenwald MW et al. Menopause 2005;12:7418.,*p0.05, *p0.0001 vs. 基线,MHT,年龄,围绝经期,停用 MHT,停用 MHT,Adapted from Christiansen et al., Lancet 1981; 8218:459-461.,绝经后妇女骨质丢失和MHT,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,ET,MHT,HERS,HERS II,MWS,潜力治疗窗,激素补充治疗的两起两落,关注妇女健康行动(Womens Health Initiative ,WHI),一项随机、安慰剂对照试验：安慰剂 vs. 雌激素孕激素比较了雌激素和孕激素联合治疗、单一雌激素治疗及安慰剂对绝经后妇女的影响雌激素和孕激素的联合治疗：共16,608名绝经后妇女，平均年龄63岁因乳腺癌风险增加而在随访5年后终止单一雌激素治疗：共 10,739名绝经后妇女，平均年龄为 64岁随访7年,WHI Investigators, JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1701-12.,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,*安慰剂 (n = 8102)；Prempro（妊马雌酮甲羟孕酮） (n = 8506)，平均随访 5.2年,证据等级：1级,WHI - 统计结果,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,*增加或减少的病例数/1万人/年,WHI 风险和受益,WHI Investigators JAMA 2002;288:321-333.,2002年5月31日，美国数据及安全监察委员会（ The data and safety monitoring board）建议停止雌激素孕激素分支研究，当时平均随访时间5.2年。 1. 浸润性乳腺癌的发生率超过了规定的上限 2. 总体评定指标支持风险大于收益 * 依据2002年4月30日以前试验数据统计出来的结果,WHI 2002年的结论,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,WHI的研究对象,平均年龄为63.2岁， 67%的研究对象等于或大于60岁 种族:白种人占83.9%, 亚洲/太平洋岛民占2.3%平均体重指数 (BMI)为 28.5 kg/m2 其中，35.7%因高血压接受治疗 4.4%因糖尿病接受治疗 均没有严重的更年期症状,/resources/deca/whios/studydoc/procedur/4.pdf.,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,WHI研究所用药物,/resources/deca/whios/studydoc/procedur/4.pdf.,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,雌激素：妊马雌酮（CEE）孕马尿液中的雌激素混合物（硫酸雌酮和硫酸马烯雌酮） 相对于合成雌激素而言，妊马雌酮较少引起肝脏的不良反应 肝脏的不良影响约为雌二醇的23倍 孕激素：甲羟孕酮（MPA）合成的黄体酮衍生物,Mashchak CA et al. Am J Obstet Gynaecol 1982;144:511-518.,WHI研究 再评估的总结,- WHI研究的初始目的：MHT对心血管疾病的影响- 目标人群：平均年龄：63.2岁 （不在“潜力治疗窗”内，致心血管疾病风险高）种族：亚洲/太平洋岛民占2.3%表现：没有围绝经期综合征的症状- 药物：雌激素：妊马雌酮孕激素：安宫黄体酮（早期的合成孕激素，致乳腺癌风险高）,在绝经早期妇女中，激素补充治疗对心血管事件的影响：随机实验（DOPS研究， BMJ 2012; 345: e6409）,DOPS研究：来自丹麦的最新报道,主要终点指标在MHT组发生率更低（10年干预，16年随访）,副反应的发生无显著差异,（10年干预）,（16年随访）,研究结论： 在10年的随机治疗后，绝经早期接受激素补充治疗的妇女中，死亡率，心衰和心梗的发生率显著下降，与此同时，癌症，静脉血栓和卒中的发生没有显著增加。,内容,绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗流程图,国际绝经协会（IMS）对绝经后激素治疗和中年女性健康预防策略的最新建议Climacteric 2011;14:30220,治疗方法,MHT是治疗围绝经期症状，如血管舒缩症状和泌尿生殖道萎缩，最有效的治疗方法，是预防和治疗绝经后期妇女骨质疏松的一线治疗方法。 其他绝经相关关节和肌肉痛，情绪波动，睡眠障碍和性功能异常（如性欲减低）可以在MHT治疗期间改善。,指导原则,MHT应该是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全部策略(包括关于饮食、运动、戒烟和限酒)中的一部分；在没有明确应用适应症时，如雌激素不足导致的明显症状和身体反应，不建议使用MHT；MHT必须根据临床症状，预防疾病的需要，个人及家族病史，相关试验室检查，病人的意愿做到个体化治疗。,治疗时间,2011 IMS指南认为：没有理由强制性限制MHT使用时限；对于 60岁的女性，是否继续MHT治疗，取决于具有充分知情权的医患双方的审慎决定，并视患者特殊目的或对后续的风险与收益的客观评估而定；如果在服用MHT期间，出现了MHT禁忌证， 应该立即停药。,激素的选择和剂量,关于激素种类选择：“品类效应”：MHT包括众多的有不同的潜在风险和收益的激素产品和给药途径；不同种类孕激素与雌激素长期联合应用，代谢方面的副反应及乳腺癌风险不尽相同；关于剂量：MHT的用药量应该控制在最低有效量。,乳腺癌的风险,使用MHT导致的乳腺癌风险增加的可能性很小每年0.1% (发病率1.0每1000女性每使用一年)该风险增加少于常见生活方式因素所导致的风险增加，例如肥胖和饮酒；WHI研究显示，在治疗前5-7年期间，首次使用MHT的患者的风险没有增加。,2013年IMS共识,对于任何年龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法，对于年龄60岁或绝经10年内的女性，益处大于风险对于年龄60岁或绝经10年内有骨折高风险的女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关性骨折对于年龄60岁和绝经10年之内女性，单独应用雌激素（标准剂量）的MHT可降低冠心病发病率和全因死亡率对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选局部的低剂量雌激素治疗口服MHT 增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险 ，但对于年龄60岁的女性，发生上述两种情况的绝对危险属于罕见级别50岁以上的女性，其MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了。所增加的乳腺癌患病风险主要与雌激素应用时配伍的孕激素有关，并与应用的持续时间有关。源于MHT的乳腺癌发生风险很低，并且在停止用药后乳腺癌发生风险会下降对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT至少应持续至自然绝经的平均年龄不推荐自行配置的生物等效性激素复方制品疗法当前安全性方面的数据并不支持乳腺癌患者使用MHT,2012年NAMS立场声明,“在绝经早期应用MHT缓解绝经症状、在具有骨折高危因素的女性预防骨质疏松是有证据支持的，但无论任何年龄，MHT仍不推荐用于冠心病的预防，为了治疗绝经早期女性的绝经症状而应用MHT不增加心血管疾病风险，而可能降低心血管疾病的风险”“在5059岁的健康女性中应用MHT的绝对风险是很低的”,内容,绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗,接诊,随诊,处理,随诊,处理,接诊,随诊,处理,接诊,MHT治疗,健康指导,处理,随诊,接诊,何谓“潜力治疗窗”？,潜力治疗窗：应用MHT可以获得长期心血管和神经保护获益的治疗时间。即自绝经早期起对有绝经相关症状的中年女性进行MHT,Sturdee DW, et al. Climacteric. 2011.,绝经10年以内或者60岁以前,仅月经紊乱的MHT方案,恢复规律月经 每月用1014天孕激素，推荐天然孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d 或接近天然的孕激素：地屈孕酮1020mg/d安宫黄体酮46mg/d,仅月经紊乱的MHT方案,恢复规律月经 每月用1014天孕激素，推荐天然孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d 或接近天然的孕激素：地屈孕酮1020mg/d安宫黄体酮46mg/d,既能恢复规律月经，又能有效缓解绝经相关症状 复方制剂周期序贯：克龄蒙（戊酸雌二醇/雌二醇醋酸环丙孕酮)连续序贯：芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮)雌、孕激素单药配伍周期应用雌激素连续使用2128天：补佳乐12mg/d 经皮吸收雌激素后1014天加用孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d地屈孕酮1020mg/d安宫黄体酮48mg/d,雌孕激素序贯治疗,绝经一年以上MHT原则,给予雌孕激素连续联合补充治疗雌、孕激素的选择应以天然制剂为主参考患者意愿以及体重关注等方面，并且具体分析个体的疾病风险，选择雌孕激素治疗方案缓解症状的同时获得远期获益如预防骨质疏松、并有利改善心血管疾病的风险因素等每年一次体检，不必对用药期限强行限制,芬吗通规格和包装,第15天至第28天17-雌二醇1mg地屈孕酮10mg,第15天至第28天17-雌二醇2mg地屈孕酮10mg,第1天至第14天17-雌二醇1mg,第1天至第14天17-雌二醇2mg,Femoston1/10,Femoston2/10,激素补充治疗,推荐治疗方案,芬吗通 1/10,17E21mg,地屈孕酮10mg,1,14,28,17E22mg,地屈孕酮10mg,1,14,28,芬吗通 2/10,芬吗通 conti,地屈孕酮5mg,17E21mg,1,28,一项为期52周的femoston 2/10研究，更年期症状所占的比例,基线,6 周,52 周,0,10,20,30,40,50,60,70,80,潮热,盗汗,大汗淋漓,阴道干燥,性交疼痛,所占的比例,Amy JJ. Eur Menop J 1995;2 (Suppl.):16-22,芬吗通减轻围绝经