结核病本科教学

结 核 病,儿科学,PEDIATRICS,Tuberculosis,陕西省核工业二一五医院儿科 杨慧,March 24World TB Day世界结核病日,Introduction,World TB Day24 March 2001 DOTS - TB cure for All DOTS : un treatment antituberculeux pour tous,Stop TB,Fight Poverty.World TB Day 2002,World TB Day, March 24, 2004,概述病因流行病学发病机制病理变化诊断,现 状,结核病目前是我国乃至全世界最重要的慢性传染病之一，其患病率及死亡率仍高。 结核病的流行经历了20世纪60年代到80年代的一个逐渐减少其后，自20世纪80年代中期又呈快速上升的趋势。目前全世界有1/3人口即17亿人感染了结核病，现有活动性肺结核2千万人，每年死于结核病患者可达300万人，全球有130万结核病儿童，每年约40万-50万小儿死于结核病。95%结核病患者发生在发展中国家。2002年WHO公布全世界22结核病高发国家，我国列于其中，因此在我国，结核病的防治工作仍艰巨，任重而道远。 1995年WHO提出新的“WHO结核病控制战略”即“控制传染源”和“直接督导治疗+短程化疗”（directly observed short course，DOTS），1997年将3月24日定为世界结核日。,概述病因流行病学发病机制病理变化诊断,结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病。 结核病的病原菌由Koch在1882年从病人的痰中发现，形如杆状，故称结核杆菌。因属于分枝杆菌属，又称结核分枝杆菌（mycobacter-rium tuberculosis） 原发性肺结核是儿童最常见的结核病类型。,1.结核杆菌的形态：结核杆菌细长，微弯，两端钝圆，常呈分枝状排列。长约2-4um，最外层为细胞膜，内为细胞质膜，其中含有细胞质，细胞质内有许多颗粒，可能是线粒体类物质。结核杆菌用苯胺类染色后，不易为酸性脱色剂脱色，故又称为抗酸杆菌。幻灯片 13 幻灯片 14 幻灯片 152.生长特点：生长缓慢，其分裂周期约为18-22小时，主要营养要求是甘油、天门冬氨酸或谷氨酸以及无机盐类如磷、铁、钾等。需氧菌，最适宜的生长环境：PH7.4，PO2 13.3-18.7KPa（100-140mmHg），当PH不适宜及PO2较低时，如闭合病灶及巨噬细胞内的结核菌代谢不活跃，生长繁殖缓慢或停滞，同时不易为抗结核药杀灭，成为日后复发根源。,Mycobacterium tuberculosis 结核分枝杆菌,结核分枝杆菌,3.分型：4型：人型、牛型、非洲型、鼠型。人型和牛型是对人类致病的最主要的两型结核杆菌。非洲型甚少，鼠型对人不致病。4.结核分枝杆菌的抵抗力：抵抗力较强，在室内阴暗潮湿处可存活半年，阳光照射2小时死亡，紫外线照射10-20分钟死亡。湿热杀菌力强。6530分钟，70 10分钟，80 5分钟，煮沸1分钟，干热100 20分钟以上。,概述病因流行病学发病机制病理变化诊断,Transmission开放性肺结核患者是主要的传染源,传播途径：1.呼吸道传染： 主要传播途径为呼吸道，带菌的飞沫主要为数量更多的小飞沫在空气中形成飞沫核，在空气中悬浮形成气溶胶微滴核。1996年Lohdon证明含菌微滴核悬浮于空气中6小时仍有46.7%-55.8%的存活。1973年Mulis提出含菌微滴核直径2um才能吸入肺泡引起感染，而直径大于10um，小于0.01um时，则不能到达肺泡或不能在肺泡内停留，不易造成感染。故结核菌传播途径主要是直接2um左右的带菌微滴核吸入呼吸道所致。小儿吸入带结核菌的飞沫或尘埃后即可引起感染。幻灯片 18 幻灯片 19,transmission,2.消化道传染：大量结核杆菌或少量反复进入，通过消化道进入肠壁淋巴滤泡形成病灶，构成感染。 常见的传播源为家庭成员、密切接触的亲属、保姆、邻居，尤其是哺乳期母亲患开放型肺结核。,transmission,易感人群,生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后等；儿童发病与否取决于： （1）结核菌的毒力和数量； （2）机体的抵抗力：当患麻疹等传染病、艾滋病等小儿免疫功能抑制和接受免疫抑制剂治疗者好发结核。 （3）遗传因素,概述病因流行病学发病机制病理变化诊断,结核病的免疫反应 结核病的免疫反应是结核分枝杆菌和宿主两个互动的过程，结核分枝杆菌的毒力和宿主对结核分枝杆菌的杀灭构成结核病免疫过程的两个方面。,1.结核杆菌的致病性 结核杆菌的毒力与其在细胞内的生存有关，而与毒素的产生无关。（1）在非活化的巨噬细胞内（即新近迁移到感染部位的单核细胞），结核菌呈对数生长。（2）结核分枝杆菌能够在液化的干酪病灶内复制达巨大数量。,2.宿主杀灭结核杆菌的途径（1）巨噬细胞被激活，杀灭细胞内感染的结核杆菌。（2）负载结核杆菌、呈非活化状态的巨噬细胞被溶解，消除有利于结核杆菌生长的细胞内环境，使结核杆菌停止繁殖。,3.结核菌的免疫反应 目前对结核病免疫反应的认识包括以灭菌为中心的保护性免疫反应和以组织坏死为特征的迟发性变态反应。,（1）结核病的保护性免疫：宿主对结核杆菌的某些抗原产生免疫应答，抵抗、抑制并最终解除结核分枝杆菌感染。保护性免疫由细胞免疫介导。,TB巨噬细胞-CD4T细胞-细胞因子如IFN-r激活单核巨噬细胞、NK细胞、CTL（CD8+）的活性产生氧自由基、氮、溶酶体等-消灭结核菌。随后巨噬细胞转变为上皮样细胞和朗罕巨细胞，与周围环绕的T淋巴细胞共同形成结核结节（肉芽肿）。病灶局部积聚的活化巨噬细胞越多，宿主杀灭结核杆菌的能力越强。保护性免疫反应的结果是在感染部位形成肉芽肿，当细胞免疫力不足时，结核杆菌可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结。为防止复发，一些致敏T细胞进入记忆免疫。,（2）结核病的迟发变态反应：结核杆菌的某些抗原可诱发宿主的免疫应答，造成宿主过量菌负荷、组织坏死和临床症状显现，称迟发性变态反应（DTH delayed-type hypersensitivity）或免疫病理学。,（3）结核病保护性免疫反应和DTH的关系密切相关又可分离,均是T淋巴细胞介导的免疫反应。轻度DTH与保护性免疫反应一样具有杀灭结核杆菌的功能。但大多数可引起细胞坏死及干酪样改变，甚至空洞。,小儿初次感染结核菌后原发综合征（肺部渗出性炎性病灶，同时结核菌被巨噬细胞吞噬经淋巴管带到肺门淋巴结而形成）-结核杆菌经过淋巴并在全身引起血行播散，即致敏前期菌血症-肺、肺门淋巴结、骨髓等处，可形成隐伏的转移病灶，在机体抵抗力下降时发病-继发性结核病。当细胞免疫力不足时，结核杆菌可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结。,总 结,小儿对结核有普遍的易感性。其是否发病取决于细菌的毒力、数量和机体的免疫力，尤其是细胞免疫的强弱。当机体感染结核病后，会产生T细胞介导的免疫反应和变态反应。,总 结,细胞介导的变态反应：是机体对结核菌及代谢产物产生的型变态反应，引起细胞坏死及干酪样改变，甚至形成空洞。 机体初次感染结核杆菌4-8周后，即可产生迟发性变态反应，同时获得一定的免疫力。结核变态反应和免疫是同一细胞免疫过程中的两种不同表现。,总 结,保护性免疫反应和变态反应与结核病的关系：自然感染结核杆菌和接种卡介苗后，小儿可产生免疫力，同时出现变态反应，表现为结核菌素反应阳性。一般认为中等度的变态反应时动物的抵抗力最强；变态反应过弱说明机体反应性差及细胞免疫功能低下；过去，尤其当病灶内结核杆菌量多和毒力大时，变态反应加剧炎症反应及组织破坏和损伤，局部结核病灶发生干酪样坏死，可为结核菌播散创造条件。 感染结核杆菌后机体可获得免疫力，90%可终生不发病，5%因免疫力低下当即发病，即成为原发性肺结核。,总 结,抗酸杆菌进入体内（胞内寄生）致敏T淋巴细胞（细胞免疫，48周）释放cytokines/lymphokines激活巨噬细胞吞噬和杀灭结核杆菌,pathogenesis,pathogenesis,遗传因素：与易感性有关，易感性与个体遗传有关。目前已有大量研究发现结核病与HLA-I类抗原的B位点关系密切，其中与BW15的关联报道较多。,pathogenesis,北京儿童医院1982年调查,101例结核病小儿结核病（其中有36例为结核性脑膜炎）作了组织相容性抗原分型，发现HLA-B35与结核病密切相关，其相对危险性达7.38%，而小儿结核性脑膜炎相对危险性高达15.21%，即具有HLA-B35抗原的个体发生结核病的可能性比无此抗原的个体大7倍多，发生结核性脑膜炎的可能性大15倍多。1997年又利用PCR-SSOP方法进行了小儿结核病与HLA二类基因HLA-DRB1、DQA1及DQB1等位基因关联的研究，发现DRB1-1501是各型结核病的易感基因，此研究结果与印度对成人结核病的结论一致，从免疫遗传学角度证实了人对结核病的易感性与遗传因素有关。,概述病因流行病学发病机制病理变化诊断,病理变化结核病是一慢性炎症，具有增殖、渗出、变性三种基本病理变化。,渗出性变化：机体感染结核菌后如菌量大、毒力强，机体处于变态反应状态或病变在急性发展阶段，组织器官中血管通透性增高，炎性细胞和蛋白质向血管外渗出表现为组织充血，浆液渗出，中性粒细胞和淋巴细胞浸润。继之巨噬细胞出现，纤维蛋白渗出，为渗出性变化。,病理变化,增殖性变化：巨噬细胞能大量吞噬结核菌并将它杀死。结核菌破坏后释放出磷脂质，使巨噬细胞转化为类上皮细胞、朗罕巨细胞。类上皮细胞、朗罕巨细胞和淋巴细胞浸润则形成典型的结核结节，为增殖性变化。,渗出性和增殖性病变均可发生坏死。结核性坏死成淡黄色、干燥、质硬呈均质状，形如干酪，故呈干酪性坏死。干酪性坏死在一定条件下可液化，可能与中性粒细胞分解产生的蛋白分解酶有关，亦可与机体变态反应有关。干酪液化后干酪物质沿支气管排除，或播散到其他肺叶，造成支气管播散，原干酪病灶形成空洞，并有大量结核菌生长、繁殖，成为结核病的传染源。,病理变化,上述三种病变常同时出现在结核病人的肺组织上，只是由于结核菌与机体状态的不同，病变的性质可以一种为主，并在治疗和发展过程中病变的性质有不同的变化。结核病变的良性结局是吸收、纤维化、钙化和骨化。,概述病因流行病学发病机制病理变化诊断,结核病的诊断,早期正确诊断，必须全面掌握临床表现、化验数据、X线检查和结核菌素试验等资料并进行具体分析。病史临床症状体格检查结核菌素试验寻找结核菌血液学检查影像学检查纤维支气管镜检查活体组织检查。,Diagnosis 1、Case History,现病史、既往史（TB/结核、 measles / 麻疹、chickenpox / 水痘、其他）和BCG接种史（卡介苗接种史、检查有无卡痕）、家族病史。肯定的结核病接触史，尤其是与活动性开放性肺结核病人的密切接触、发病前有无急性传染病史，特别是麻疹、百日咳等常为结核发病的诱因。此外应询问过去有无结核过敏表现如结节性红斑、疱疹性结膜炎和结核菌素阳性反应等。,儿童患者主要表现为低热和结核中毒症状，呼吸系统症状多不明显。如出现咳嗽、多痰、咯血或呼吸困难等，多为病情已经严重的表现。结核中毒症状：mild fever / 低热 night sweat / 盗汗 fatigue / 乏力 poor appetite / 食欲减退 weight loss / 消瘦,Diagnosis2、clinical symptoms,Diagnosis 3、physical examination,肺部物理体征不明显，与肺内病变不成比例。只有在病灶范围广泛或有空洞时，才有相应的体征。浅表淋巴结轻度或中度肿大。肝脾可轻度肿大。此外应注意有无高度过敏表现，如结节性红斑、疱疹性结膜炎和瘰疬性面容（生于颈部的一种感染性外科疾病。在颈部皮肉间可扪及大小不等的核块，互相串连，其中小者称瘰，大者称疬，统称瘰疬。俗称疬子颈或老鼠疮。初起表现为无痛性结节，逐渐发展形成溃疡或瘘管，有稀薄脓液排出。该病病程缓慢，可迁延不愈，形成慢性感染 ）等。,Diagnosis4、tuberculin test (PPD or OT test)：,判断结核感染的早期特异性诊断方法。受结核感染4-8周，机体对结核蛋白产生反应，作结核菌素试验即呈阳性反应。结核菌素反应属第四型或迟发型变态反应。其发生机制是小儿初次感染结核杆菌后，T淋巴细胞致敏，部分形成免疫记忆细胞，当再次接触抗原（如注射结核菌素）后，产生许多细胞因子，致敏淋巴细胞、使单核/巨噬细胞聚集在真皮的血管周围，分泌TH1类细胞因子IFN-，诱发炎症反应，再加上血管渗透压增高，在注射局部形成硬肿。,试验方法：结核菌纯蛋白衍化物（PPD）。PPD皮内注射法，试验液为0.1ml含5个结核菌素单位（0.0001mg），必要时可做最大强度PPD250U（PPD0.005mg），如仍为阴性，一般可除外结核感染。若患儿结核变态反应强烈，宜用1U结核菌素的PPD实验。结果观察：注射后48-72小时观察反应结果，测定局部硬结的直径，取纵、横两者的平均直径来判断其反应强度。红晕多为非特异性反应，不作为判断指标。,Diagnosis4、tuberculin test (PPD or OT test)：,卡介苗结果判断,问 题？,结核菌素试验阳性就一定是结核吗？结核菌素试验阴性就可以完全排除结核吗？怎样来判断PPD试验结果的可靠性？,临床意义分析：,阴性反应：1.未感染过结核菌；2结核变态反应前期（初次感染后4-8周内）。3.假阴性反应。结核菌素反应在下列情况下可以减弱或暂时消失： 急性传染病如麻疹、水痘、风疹、百日咳、猩红热及肝炎1-2月内。 体质极度衰弱，如重度营养不良、重度脱水、重度水肿等严重的结核病如粟粒型肺结核、干酪性肺炎和结核性脑膜炎。 应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗时。 原发或继发免疫缺陷病。4.技术误差或所用结核菌素失效。,阳性反应：结核菌素反应仅表示结核杆菌感染，并不表示患病及病变活动性，只有与小儿年龄、BCG接种史及结核病接触史相配合，才可帮助推断感染的活动性。1.接种卡介苗后。2.年长儿无明显临床症状而仅呈一般阳性反应，表示曾感染过结核，但不一定有活动病灶。3.婴幼儿（3岁以下，尤其是1岁以下）尤其是未接种卡介苗的阳性反应多表示体内有新的结核病灶，年龄越小，活动性结核可能性越大。4.强阳性反应，多提示体内有活动性结核病，尤其是婴幼儿。5.由阴性反应转为阳性反应，或反应硬结较原来增大6mm以上者，表示新近有结核感染。,临床意义分析：,接种卡介苗后与自然感染后PPD试验阳性反应的主要区别,Diagnosis5、寻找结核菌,幼儿不会吐痰，常将痰液咽下，故可用清晨空腹胃洗出液直接图片染色或进行结核杆菌培养，连续三次可提高培养阳性率。胃液结核杆菌检出率以浸润性肺结核和干酪性为最高，可达30%-50%；其次为粟粒型肺结核；原发综合征和支气管淋巴结结核，涂片阳性率为7-8%，培养阳性率15%。胃液、痰液或其他分泌物结核杆菌检查有时对诊断有决定性意义，并在治疗上有指导作用。结核杆菌培养技术：ELISA、ELIEP 、PCR技术、核酸杂交技术、核算指纹技术、DNA芯片技术。,Diagnosis6、血液学检查,一般轻型病人血液学变化不大，但重型病人尤其是急性血型播散型肺结核、干酪性肺结核可继发血液学改变如感染性贫血和类白血病反应（白细胞总数和中性粒细胞升高，核左移及中毒颗粒），血沉增快，好转时白细胞回复正常，淋巴细胞增高、血沉恢复。活动性肺结核病儿，半数C反应蛋白阳性，而不活动者阴性。蛋白电泳：2及球蛋白增高常与病变严重性平行，有并发症者亦然。但结核性脑膜炎及重症粟粒型肺结核者最初为球蛋白降低，如疗效不好则不升高；疗效好，临床恢复，则球蛋白渐升至正常值。蛋白电泳主要为判断预后和疗效。,Diagnosis7、影像学检查,X线检查能指出结核病的范围、类型和病灶活动或进展情况。重复检查有助于结核和非结核疾患的鉴别，也可以作为治疗过程中疗效的判断指标。注意：初染病灶因范围小，吸收快不易发现，且易被肋骨、胸骨、心脏等阴影遮盖；且愈合后多遗留有钙化点。肺门附近病灶需与正常的支气管或血管横断影相鉴别；纵隔旁三角形或半圆形阴影，应与肿大的胸腺影辨别。胸部CT检查具有更高的分辨度和灵敏性，横断面呈像没有影像重叠，故可以较准确而全面反应结核病变的病理变化，已广泛用于临床。,Diagnosis8、纤维支气管镜检查,1968年应用于临床，它不仅可以直接观察支气管病变的形态、部位和范围，而且可以做活体组织和灌洗等检查，对纵隔内气管旁的肿大淋巴结和支气管黏膜下病变也可以通过针吸活检明确诊断。通过纤维支气管镜检查可以（1）观察支气管内是否有阻塞、移位、狭窄或受压情况； （2）观察支气管内膜有无病变：如红肿、溃疡、肉芽组织、干酪坏死、穿孔或疤痕；也可取肉芽、干酪块或分泌物进行病理检查及结核菌培养。 （3） 进行支气管内肉芽摘除，解除阻塞。,Diagnosis9、活体组织检查,属于创伤性检查，需慎重操作。周围淋巴结穿刺或活检：结核在形成局部病灶前有一菌血期，于骨、肝、脾淋巴结等处形成病灶。有时在肺部病灶未形成前已明显。淋巴结穿刺可见典型的结核结节、干酪性坏死组织和朗罕巨细胞。肺和胸膜活检：对于难于鉴别结核性或非结核性病因的肺部和胸膜病变，可取肺和胸膜活检，进行病理和病原学检查，有助于确定诊断。,判断小儿结核病活动性的参考指标,结核菌素试验达到或超过20mm。小于3岁，尤其是小于1岁婴儿未接种卡介苗而结核菌素试验阳性者。有发热及其他结核中毒症状者。排出物中找到结核杆菌胸部X线片检查示活动性原发性肺结核改变者。血沉加快无其他原因解释者。纤维支气管镜检查有明显支气管结核病变者。,结核病的早期诊断最为重要,结核病是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病,原发性肺结核是儿童最常见的结核病类型,注意,预防prevent,1.控制传染源：及早发现，合理治疗痰液涂片结核菌阳性患者是预防根本。2.切断传播途径：及早发现患者，及早隔离治疗。3.保护易感人群：普及卡介苗接种是效措施。卡介苗的预防效果在第一个5年内可达到80%；在2年半至3年以后逐渐下降，在10-15年仍可达59%。,禁止接种卡介苗： 1.先天性胸腺发育不良症或严重联合免疫缺陷病患者。 2.急性传染病恢复期。 3.注射局部有湿疹或患全身性皮肤病。 4.结核菌素试验阳性。,预防prevent,接触者的观察和管理：与活动性肺结核成人有接触的儿童是高危人群，应做定期检查和随访，如结核菌素皮试阴性，即使无任何症状，x线检查阴性者，也应接受异烟肼预防性治疗3月，之后仍为阴性，可停止治疗；如转阳性，则按潜伏性结核感染治疗。,已感染者的化学预防：化学预防又叫预防性治疗。是对已感染者应用抗结核药物治疗，其目的为预防已感染者发病。预防性化疗：一般可应用异烟肼10mg/kg口服，每天1次，疗程6-9个月。适应征：密切接触家庭内开放性结核者。3岁以下婴幼儿未接种卡介苗而结核菌素试验为阳性者。结核菌素试验新近由阴性转为阳性者。结核菌素试验阳性伴结核中毒症状者。结核菌素试验阳性，新患麻疹或百日咳小儿。结核菌素试验阳性需较长期使用肾上腺糖皮质激素或其它免疫抑制剂者。,已发病者化疗消灭传染源：彻底治愈活动性肺结核患者，特别是痰涂片结核菌阳性的病人，是消灭传染源的最好方法。,治疗treat,一般治疗休息：发热及明显结核中毒症状患儿，应卧床休息治疗。环境：阳光充足、空气流通。加强营养：营养富含蛋白质和维生素的食物。避免交叉感染。,结核病的治疗,在确定治疗原则和选择疗法之前，应确定结核病的类型和现阶段病灶进展及活动情况，并检查肺以外其他部位有无活动性结核存在。在治疗过程中应定期随访。小儿患结核病的病程中宜避免并发各种传染病，尤其是防治麻疹和百日咳为最重要。,结核病化疗的现代观点90年代开始直接督导下短程化疗（DOTS）已成为全世界公认及WHO推荐的结核病的治疗方案,结核病现代化疗原则,INHRFPSM,RFPINHPZA,繁殖活跃的细胞外结核杆菌,适当治疗杀菌作用,清除分裂活跃细菌,结核病持久治愈,不适当治疗,治疗失效,繁殖缓慢的细胞内菌和闭合干酪性病灶内菌,适当治疗杀菌作用,清除持存菌,不适当治疗持存菌以后生长繁殖,结核复发,抗结核化学药物治疗 治疗原则：早期治疗、剂量适宜、联合用药、规律用药、坚持全程和分段治疗,早期治疗：早期病变中细菌多，生长繁殖迅速，代谢活跃，药物最易发挥作用；早期病变较易恢复。剂量适宜：既能发挥最大杀菌或抑菌作用，同时病人易耐受，毒性反应不大。剂量不足的危害是治疗无效，易产生耐药菌。联合用药：联合用药可防止耐药性产生；可针对各种代谢状态细菌及细胞内外菌选药已达到强化疗效。有协同作用者可联用如INH加RFP或PAS。副作用相同者；有交叉耐药者；有拮抗作用者；效力太弱者不能联用。规律用药：用药不能随意间断。坚持全程：目的在于消灭持存菌，防止复发，全程不一定是长程。分段治疗：强化阶段，迅速杀灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌。巩固阶段：消灭持存菌，巩固效果，防止复发。,抗结核化学药物治疗,1）常用的抗结核药物 杀菌药物：异烟肼（INH）、利福平（RFP）、 链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）。 抑菌药物：乙胺丁醇（ELB）、乙硫异烟胺（ETH）。老药的复合剂型：rifamete利福平和异烟肼的复合制剂，rifater利福平、异烟肼和吡嗪酰胺。,抗结核化学药物治疗,异烟肼（INH或H）：作用机制：抑制结核分枝杆菌酸的合成，影响结核菌DNA的合成，对细胞内、外的结核菌均有杀灭作用，对干酪病灶内代谢缓慢的持续菌亦有一定作用，因此是全杀菌药。小儿化疗首选药物 。特点：疗效高，口服吸收迅速，杀菌作用强，不受环境酸碱度影响。分子小，通透性高，可渗透到各种组织及体液中，特别是易于透过血脑屏障，因此对结脑有特殊功效。副作用小，安全性好。价格低廉，用药方便，每天一次顿服。,常用的抗结核药物,利福平（RFP或R）:机制：可能是抑制结核菌RNA聚合酶活性从而阻碍核糖核酸和蛋白质的合成。为短程化疗主要药物，特点：杀菌作用发生最快。属于低浓度抑菌，高浓度杀菌药。不但对细胞外菌且对细胞内休眠菌亦可杀灭，故也是全杀菌药。 口服后吸收分布良好，饭后服用血浓度低，故应于早餐前1小时顿服。脑脊液的浓度为血浓度的20%，但脑膜炎时其在脑脊液浓度可增加4-5倍，故对结脑亦有强大作用。与INH及EB有协同作用，INH与RFP联用灭菌作用是短程化疗最佳方案。主要副作用是肝损。产生耐药变异菌株较SM及INH少，但不可单用，否则耐药菌株产生且可为高耐药。价格较贵。RFP类药物有利福定（RFD）及利福喷丁（RFT）,副作用较RFP少，国外有利福布丁，杀菌更强。,吡嗪酰胺（PZA或Z）:特点：受环境酸碱度影响大，当PH5.0-5.5时对结核菌可发挥抑菌甚至杀菌作用；口服吸收好，在巨噬细胞内PZA浓度20ug/ml时可抑制结核菌生长，50ug/ml时可杀灭结核菌，属于半杀菌药，细胞内休眠菌是结核复发的基础，故PZA对预防结核复发有重要意义；可渗透许多组织及体液；毒副作用与剂量有关；单一用药易产生耐药。INH+RFP+PZA为最强大组合。,常用的抗结核药物,常用的抗结核药物,链霉素（SM或S）:特点：在细胞外，PH中性和偏碱性环境中发挥作用，PH8时抗菌作用最强，对生长繁殖活跃的细胞外结核菌有杀菌作用，对细胞内结核菌无作用，故为半杀菌剂。其作用机制可能是在核糖体水平阻碍结核菌蛋白合成。对新鲜渗出性病灶和空洞中结核菌抗菌作用最强，故对小儿急性血行播散结核最适宜。能渗入肺、肝、肾等脏器及浆膜腔，但不易透过血脑屏障。不能进入巨噬细胞，又不能在酸性环境中起作用，故对巨噬细胞内休眠菌无能为力。毒副作用主要是听力障碍和耳聋。单用易耐药。,乙胺丁醇（EB或E）:抑菌药。作用机制不明，可能与抑制生长繁殖期细菌的RNA合成有关。在PH中性时作用最强。通透性好，在正常情况下不易透过血脑屏障，而当脑膜炎时CSF浓度增高。常与INH、RFP等联合应用，可延缓二者耐药性产生，但不够有力，不是短程化疗主要药物。副作用主要有球后视神经炎、视力减退，绿视能丧失，中心盲点等。其它：乙（丙）硫异烟肼ETH，为异烟肼衍生物，副作用较轻，作用机制不明，有人认为是感染结核菌蛋白合成，或阻碍细胞壁组成所需的分枝杆菌酸的合成。可渗透入脑脊液，用于治疗结核性脑膜炎，副作用主要为胃肠道障碍和肝损害。,常用的抗结核药物,小儿抗结核药物,药物 剂量（kg/d） 给药途径 主要副作用,