糖尿病视网膜病变的药物治疗

1,糖尿病性视网膜病变的药物治疗进展,2007级研究生 胡雪导师：邹大进,2,糖尿病视网膜病变（DR）,最常见和最严重微血管并发症之一患病率高： 5a内44.4%，7a后为56%危害大：致盲,Malone JI, Morrison AD, Pavan P. Prevalence and significance of retinopathy in subjects with 1 diabetes of less than 5 years duration screened for the diabetes control and complication trial. Diabetes Care ,2001;24:522-526,3,DRP早期,4,糖尿病视网膜病变微血管瘤,5,糖尿病视网膜病变毛细血管无灌注,6,糖尿病视网膜病变血管渗漏,7,糖尿病视网膜病变增殖期,8,糖尿病视网膜病变 新生血管及渗漏,9,病理学变化,异常组织氧合作用微血管功能改变视网膜血管扩张微动脉瘤、血管结构上改变（周细胞变性、基底膜增厚和内皮细胞增生）管腔缩窄和血流改变视网膜缺血和新生血管形成新生血管的出血使玻璃体的完整性丧失 牵引性视网膜脱离损害视功能,10,药物治疗,1 抑制新生血管形成的 药物2 抗炎药物3 糖代谢异常调节药物4 其他（导升明，抗血栓药物DR-TX30 ，维生素B1等）,11,抑制新生血管形成的药物,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 生长抑素类似物 基质细胞衍生因子（SDF-1）,12,Mller细胞,视网膜色素上皮细胞,高糖,缺氧,VEGF蛋白表达,ICAM-1表达,视网膜炎症,白细胞粘附 ,Ogata N,Nishikawa, Nishimura T, et al. Unbalanced vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathyJAm J Ophthalmol,2002,134：348. 王越晖，王心蕊，朱向红,等.高糖高胰岛素对兔视网膜Mller细胞血管内皮生长因子表达的影响J中华糖尿病杂志,2004,12（4）:227.,13,Mller细胞,视网膜色素上皮细胞,高糖,缺氧,VEGF蛋白表达,ICAM-1表达,视网膜炎症,白细胞粘附 ,Ishida S, Usui T, Yamashiro K，et al. VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retinaJ. Invest Ophthalmol Vis Sci,2003，44:2155.,14,抑制新生血管形成的药物,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 生长抑素类似物 基质细胞衍生因子（SDF-1）,15,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂,抗VEGF抗体对糖尿病大鼠模型有效选择性VEGF拮抗剂pegaptanib sodium (Macugen) VEGF165，提高患者的视力和减轻黄斑水肿,Vinores SA. Technology evaluation, pegaptanib, Eyetech/PfizerJCurrent Opinion in Molecular Therapeutics, 2003,5(6):673. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edemaJOphthalmology,2005,112:1747,16,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂,人单克隆抗VEGF抗体Ranibizumab(Lucentis)所有VEGF玻璃体腔注射黄斑水肿、提高视敏度,Quan Dong Nguyen, Sinan Tatlipinar, Syed Mahmood Shah,et al.Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edemaJ Am J Ophthalmol,2006,142:961.,17,抑制新生血管形成的药物,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 生长抑素类似物 基质细胞衍生因子（SDF-1）,18,肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂,刺激VEGF及其受体的表达血浆Ang浓度随着DR病变的加重而增高,参与DR的发生、发展增加视网膜周细胞摄取葡萄糖的能力，从而诱导视网膜内皮细胞分泌VEGF，导致糖尿病性视网膜病变的发生。,19,肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂,ACEI:卡托普利和赖诺普利减少葡萄糖积 聚ARB: 缬沙坦改善糖尿病鼠视网膜的病理性血管,Jennifer Louise, Wilkinson-Berka, Genevieve Tan,et al. Valsartan but not Atenolol improves vascular pathology in diabetic ren -2 rat retinaJAmerican Journal of Hypertension, 2007 (4) :423.,20,肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂,临床试验：坎地沙坦治疗糖尿病视网膜病变试验(DIRECT）DR发生率降低18%; 进展危险降低13%；逆转的几率增加34%,21,抑制新生血管形成的药物,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 生长抑素类似物 基质细胞衍生因子（SDF-1）,22,蛋白激酶C(PKC),血糖升高 DAG浓度增加 PKCR水平+活性 增加 组织缺氧，VEGF 增加 血管内皮细胞增殖 新生血管形成 血-视网膜屏障破坏 黄斑水肿,Frank RN. Potential new medical therapies for diabetic retinopathy: protein kinase C inhibitorsJAm J Opbthalmol, 2002,133:693.,23,Ruboxistaurin(LY333531Arxxant）,预防并逆转糖尿病动物模型微血管异常，阻断视网膜缺血相关的新生血管形成，抑制血管收缩，阻止糖尿病导致的鼠视网膜白细胞附壁的增加，而且使视网膜血流速度加快和抑制糖尿病鼠的氧化应激反应,Abiko T, Abiko A, Clermont AC, et al. Characterization of retinal leukostasis and hemodynamics in insulin resistance and diabetes: role of oxidants and protein kinase-C activationJDiabetes, 2003,52(3):829. Nonaka A, Kiryu J,Tsujikawa A, et al. PKC- inhibitor (LY333531) attenuates leukocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic ratsJInvest Ophthalmol Vis Sci,2000,41: 2702.,24,Ruboxistaurin（LY333531Arxxant）,口服Ruboxistaurin可以有效减轻DR患者的视力下降和黄斑水肿Ruboxistaurin 显著地将糖尿病患者发生持续性中度视力丧失（SMVL）的风险降低了41%,LP Aiello.Effect of Ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy JOphthalmology, 2006,113（12） : 2221.,25,抑制新生血管形成的药物,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 生长抑素类似物 基质细胞衍生因子（SDF-1）,26,生长抑素类似物:奥曲肽,缺氧状态下，奥曲肽能调节牛视网膜内皮细（BREC）对VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子(IGF)-I和转化生长因子(TGF)的增殖反应，干预生长因子诱导的BREC增殖。 Figiel AB, Lang GK, Kampmeier J, et al. Otreotide prevents growth factor-induced proliferation of bovine retinal endothelial cells under hypoxiaJJ Endocrinol,2004,180:417.,27,生长抑素类似物,奥曲肽可以明显的改善糖尿病性视网膜病变患者的黄斑水肿和提高患者的视敏度孛马杜林及奥曲肽微囊缓释剂 Chantelau E, Frystyk J. Progression of diabetic retinopathy during improved metabolic control may be treated with reduced insulin dosage and/or somatostatin analogue administration - a case reportJGrowth Hormone & IGF Research, 2005,15（2）:130. Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C,et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy:a randomized controlled studyJDiabetes Care, 2000, 23: 504.,28,抑制新生血管形成的药物,血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂： 肾素-血管紧张素系统（RAS)阻滞剂: 蛋白激酶C(PKC)抑制剂 生长抑素类似物 基质细胞衍生因子（SDF-1）,29,基质细胞衍生因子（SDF-1）,从骨髓中招募内皮祖细胞(EPC),增加 VCAM-1的表达以促进EPCs的粘附，减少视网膜内皮细胞间跨膜蛋白(Oc-cludin)的表达，以减弱内皮细胞间紧密连接，允许EPCs移行到缺血区域，从而促进新生血管的形成。,30,基质细胞衍生因子（SDF-1）,SDF-1浓度与眼病的严重程度呈正相关在诱导产生类似视网膜病变症状的鼠模型玻璃体内，注射SDF-1抗体，发现其可阻止EPCs的招募，进而有效阻止视网膜前新生血管形成,18 Butler JM, Guthrie SM, Koc M, et al. SDF-1 is both necessary and sufficient to promote proliferative retinopathyJJ Clin Invest, 2005, 115: 86.,31,药物治疗,1 抑制新生血管形成的药物2 抗炎药物3 糖代谢异常调节药物4 其他（导升明，抗血栓药物DR-TX30 ，维生素B1等）,32,阿司匹林,抑制TNF-表达，减轻糖尿病鼠视网膜白细胞粘附、BRB损害，减少视网膜ICAM-1表达既不能增加也不能减少人类糖尿病性视网膜病变的发生和发展，同时与糖尿病患者玻璃体出血或黄斑水肿增加也无关,Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N, et al. Nonsteroidal anti- inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-alpha suppressionJFASEB J,2002,16(3):438. Cusick M, Meleth AD, Agron E, et al. Early Treatment Diabetc Retinopathy Study Research Group. Associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27JDiabetes Care, 2005,28:617.,33,曲安奈得,玻璃体内注射曲安奈得，明显减轻黄斑水肿全网膜激光光凝术后,Tenons囊下注射曲安奈得,明显减轻黄斑水肿和视力下降,Pascale Massin, Franois Audren, Belkacem Haouchine, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema : preliminary results of a prospective controlled trialJOphthalmology, 2004,111（2）:218. Masahiko Shimura, Kanako Yasuda,Takashi Shiono. Posterior sub-tenons capsule injection of triamcinolone acetonide prevents panretinal photocoagulation-induced visual dysfunction in patients with severe diabetic retinopathy and good VisionJOphthalmology, 2006,11（3）:381.,34,药物治疗,1 抑制新生血管形成的药物2 抗炎药物3 糖代谢异常调节药物4 其他（导升明，抗血栓药物DR-TX30 ，维生素B1等）,35,糖代谢异常调节药物,晚期糖基化终末产物(AGEs)抑制剂 醛糖还原酶抑制剂(ARI) 抗氧化剂 他汀类药物,36,糖基化终末产物(AGEs)抑制剂,慢性高血糖AGEs大量堆积视网膜毛细血管阻塞影响血管通透性、改变视网膜血流动力学致周细胞死亡DR,37,抑制AGEs形成的药物:氨基胍（AG）,类核作用的化合物，能与反应中期糖基化Amodori产物上的羰基发生缩合反应，阻止Amodori产物浓聚成大分子交联物AGEs减少视网膜微血管瘤、无细胞毛细血管、周细胞病变的数目,Kern TS, Engerman RL. Pharmacological inhibition of retinopathy aminoguanidine and aspirin JDiabetes,2001,50:1636.,38,破坏AGE交联的药物,交联破坏物溴化N-苯乙酰噻唑（PTB）能破坏AGE交联结构中两个羰基间的C-C单键，从而打破大分子的交联。体内外试验均证明，PTB可减少AGEs交联物.,39,可溶性AGE受体及抗RAGE抗体,RAGE是膜受体，氧自由基、NF-B构成了RAGE介导的信号转导途径，在DR中起重要作用。将可溶性AGE受体（sRAGE）注射入糖尿病大鼠体内，可有效阻断AGEs与RAGE的结合.抗RAGE抗体或sRAGE阻断RAGE介导的病理反应,40,糖代谢异常调节药物,晚期糖基化终末产物(AGEs)抑制剂 醛糖还原酶抑制剂(ARI) 抗氧化剂 他汀类药物,41,醛糖还原酶抑制剂(ARI):,高糖 山梨醇蓄积渗透压升高细胞肿胀、细胞膜破坏导致周细胞死亡ARI通过抑制醛糖还原酶，直接阻断该通路，减少山梨醇生成,42,醛糖还原酶抑制剂(ARI):,目前大约有100余种有体外活性的ARI被发现，主要分为螺旋己内酰脲类，如sorb