靶剂量ARB在肾病治疗中的应用

靶剂量RASI对CKD肾脏保护的探讨,深圳大学附属第一医院,肾内科 李 彤,深圳市第二人民医院,CKD的流行病学 CKD的影响因素 指南推荐及ARB肾脏保护循证证据 ARB靶剂量的探讨,内容提要,我国CKD患病率高达14%以上,我国人群14.9%eGFR下降*,ISN在中国（n=1999）、蒙古（n=997）、尼泊尔（n=8398）进行慢性肾病、蛋白尿流调。我国参与者平均年龄53（19-90）,Am J Kidney Dis. 2010; 56: 915-927.,eGFR下降者比例（%）,蛋白尿者比例（%）,eGFR水平,ACR水平,我国人群20.9%存在尿蛋白异常,* eGFR下降定义为eGFR 入球小动脉收缩,肾小球内压增加,肾小球玻璃样变,长期作用,肾小球硬化,氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质粘附分子趋化因子巨噬细胞侵润PAI-1、TGF-,细胞增生、胶原沉积,Ang II,肾小管间质纤维化,肾损伤,蛋白尿,Am J Med. 2004;116:263272,循环RAS,组织RAS,Ang II,过度激活,AT1,高滤过,RASI是改善CKD预后的关键环节,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpKidney International advance online publication, 12 October 2011; doi:10.1038/ki.2011.368,2009 KDIGO 伦敦研讨会,CKD终点,阻断组织RAS是ARB的关键作用,ARB,X,应用AT1受体拮抗剂（ARB）可实现肾脏疾病逆转,VEGF：血管内皮生长因子； Ang：血管生成素；ECM：细胞外基质； PAI-1: 血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型,A.B.Fogo. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 281284,干预组,对照组,RR of ESRD(95%),有利于其他药物,所有试验(13),304 / 11065,525 / 26024,ACEI/ARB vs 其他抗高血压药物,有利于 ACEI/ARB,0.5,1.0,1.5, 500 患者 (9), 500 患者 (3),无糖尿病 (8),仅伴糖尿病 (4),45 / 596,133 / 1415,130 / 6584,160 / 4426,63 / 579,140 / 1142,203 / 15958,305 / 10011,0.87 (0.75-0.99),0.68 (0.48-0.96),0.76 (0.61-0.95),0.80 (0.59-1.08),0.89 (0.74-1.07),RASI比其它降压药物更有利于肾脏结果,系统回顾及荟萃分析,Juan P Casas, Lancet 2005; 366: 2026-33,荟萃分析,RASI较其他降压药物更有利于CKD患者的CVD预后,荟萃分析：25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者纳入分析,Balamuthusamy S, et al. Am Heart J 2008;155:791-80,终点,比较,RR(95%CI),有利于对照,所有CKD患者,CV终点,安慰剂,有利于ACEI/ARB,0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1,非糖尿病肾病,心梗,心衰,心衰,CV终点,安慰剂,安慰剂,其他降压药物,0.84 (0.78-0.91),0.78 (0.65-0.97),0.74 (0.58-0.95),0.63 (0.47-0.86),0.56 (0.47-0.67),患者类型,糖尿病肾病,心衰,安慰剂,0.78 (0.66-0.92),其他降压药物,RR(95%CI),P值,0.0001,0.03,0.02,0.003,0.001,0.003,荟萃分析,RASI在各期CKD中的使用,2006 英国成人慢性肾病识别、处理推荐指南,2007 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐,RASI在各期CKD中的使用,CKD 5期：ARB降低HD患者心血管事件发生率提高HD患者生存率,Suzuki et al. Am J Kidney Dis 52:501-506.,心血管事件,生存率,360例每周接受血透2-3次、持续1-5年的患者，随机接受ARB（缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治疗，主要终点为致死和非致死CVD事件，次要终点为全因死亡,49%,ARB能保护CAPD患者残肾功能？,American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 6 (June), 2004: pp 1056-1064,应用ARB后尿量的保持优于不用ARB,valsartan (40 to 80 mg/d). In the ARB group, urine volume transiently increased from the start of valsartan therapy, then gradually decreased toward the end of the study, but these transient changes were not statistically significant. Conversely, urine volume in the control group gradually decreased toward the end of the study, and at 6, 9, 12, 18, and 24 months, there were significant differences from basal values (*P0.01). Also, there were significant differences at 6, 9, 12, 18, and 24 months afterthe start of ARB treatment between the 2 groups (P 50%,大量白蛋白尿微量白蛋白尿,患者比例%,与非糖尿病患者相比，*P0.01, *P0.05,*,*,Zhang XY, Ding XQ, Cao GL, et al. Curr Med Res Opin. 2012 Sep 17. Epub ahead of print,RASI综合干预CKD，改善预后,改善CKD患者预后，需要“improve”的第一项就是ACEI/ARB的应用,2009KDOQI研讨会,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266./meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,RASI是CKD患者降压的基础用药,RASI是降低CKD患者蛋白尿的常规用药,RASI改善CKD患者心血管预后,2009KDIGO研讨会,权威指南一致推荐：RAS抑制剂是CKD患者首选降压药物,ARB/ACEI是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿首选的抗高血压药之一,2007年ESC高血压防治指南,中国高血压防治指南2010. Journal of Hypertension 2007, 25:17511762K/DOQI American Journal of Kidney Diseases, February 2007,2011年KDIGO指南,ARB/ACEI是蛋白尿/微蛋白尿、肾功能不全的首选抗高血压药物,2010年中国高血压防治指南,卫生部心血管病防治研究中心,伴白蛋白尿CKD患者，首选血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和（或）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,指南推荐,CKD的流行病学 CKD的影响因素 指南推荐及ARB肾脏保护循证证据 ARB靶剂量的探讨,内容提要,ARB在CKD的应用指征,伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物,危险因素糖尿病高血压,内皮功能障碍/炎症,微量白蛋白尿,大量蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2933-49,RASI降低任何水平的白蛋白尿,MARVALIRMA-2 SMART VALSARTAN,INNOVATION,DROPSMART CANDESARTAN,IDNTRENAAL,NAVIGATORBENEDICTROADMAP,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-87.KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,2007 ESH/ESC 高血压指南,防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平,2007 KDOQI指南,ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中可耐受的较大剂量,干预蛋白尿，是否用到了靶剂量?,指南推荐,大剂量厄贝沙坦降低尿白蛋白,有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）,相对基线改变 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-876,安慰剂,厄贝沙坦 300 mg,厄贝沙坦 150 mg,随访（月）,NS,P0.001,BP目标值： 135/85mmHg,IRMA,氯沙坦最大降蛋白尿剂量是起始降压剂量两倍,月,P=0.0001总体降低35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰剂,氯沙坦,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-869,血压目标值：140/90mmHg,随机、双盲、安慰剂对照，纳入1513例2型DN患者，随机接受氯沙坦50-100mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.4年。氯沙坦平均剂量85.5mg/d（初始降压剂量的1.7倍）,尿蛋白较基线中位变化率 (%),RENAAL,坎地沙坦64mg较32mg和16mg进一步降低蛋白尿,Roland E.et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3038-3045,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921-1926,靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿,多中心、随机、双盲、平行组、对照研究，共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者，分别接受160mg、320mg及640mg缬沙坦治疗,观察30周,与常规剂量RASI相比，靶剂量更显著降低非糖肾患者肾脏终点事件,ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5-5.0mg/dl）的患者，随机分为4组：贝那普利（10mg/d）,贝那普利（中位20mg/d），氯沙坦（50mg/d），氯沙坦（中位100mg/d）。主要复合终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位随访3.7年。,Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18(6):1889-1898.,ROAD,增大剂量关注的问题,增大剂量患者耐受性如何是否会增加不良反应,常规剂量,靶剂量,更显著降低尿蛋白,不良反应?,不良反应?,靶剂量,靶剂量,?,大剂量缬沙坦耐受性良好不良反应无剂量依赖性,Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926.,缬沙坦640mg 头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告,ARB在肾功能不全患