IgA肾病的发病机制临床与病理及治疗

IgA肾病的发病机制 临床与病理及治疗,河北 石家庄,IgA肾病,概况发病机制病理表现临床表现与病理联系治疗,概况,IgA肾病 免疫病理学诊断名称，是一组不伴有系统性疾病，肾活检免疫病理检查在肾小球系膜区有以IgA为主的颗粒样沉积，同时伴不同程度的组织学病变。临床以血尿为主要表现的肾小球肾炎。1968年 由berger和Hinglais描述，又称 bergers病， 系膜性 IgA肾病 ， IgA系膜性肾小球肾炎， IgA- IgG肾病,概况,IgA肾病 主要表现在肾脏，但有证据表明可能是一种全身性疾病临床上部分患者有腹痛，排尿不适，甚至有尿频、尿急；IgA肾病患者接受肾移植后5年， IgA肾病复发高达35%；无症状IgA肾病者提供肾给非IgA肾病肾衰者，供肾系膜区IgA沉积迅速消失；部分血中有IgA、 IgA-纤维连接蛋白复合物增加；部分皮肤活检血管壁有IgA沉积；,流行病学,占原发性肾小球肾炎50%左右不同地区有明显差异，可能与遗传和环境因素有关 亚洲、澳大利亚、芬兰 20-40% 日本 40-50% 英国、加拿大 2-10% 中国 26-34%性别比例各国不同 男：女 日本 2：1 北欧、美国 6：1 中国 3：1不同种族发病率不同 亚洲、美国印地安人最高，高加索人其次，黑人最低,流行病学,有一定的家族性，同一家族有多人发病，可能与HLA有关发病年龄 可以发生在任何年龄，80%在20-30岁，10岁或50岁少见转归 50%呈持续性良性过程，5%消退，40-50%呈进展性病变。 肾存活 5年 89% 10年 81% 15年 74% 20年 65%以上统计的数据可能与尿常规的检查和肾活检的普及程度有密切的关系,发病机制,确切的机制尚未完全清楚，为多因素发病，主要为免疫复合物引起的肾小球肾炎可能的抗原 呼吸道、消化道的细菌、病毒、食物中某些蛋白质抗原黏膜免疫缺陷 使抗原得以进入骨髓刺激IgA1合成增加，血中IgA浓度升高。IgA分子异常 1，3-半乳糖转移酶活性降低， IgA1糖基化减少。,发病机制,异常结构的IgA,aberrantly glycosylated IgA1,发病机制,肝脏对IgA1的清除下降 肾病时IgA不能很好糖基化而导致IgA不易被肝脏清除，沉积在肾脏IgA1免疫复合物在肾脏沉积，激活补体引起一系列免疫反应，损害肾小球，导致肾小球硬化 IL-6、PDGF促进系膜细胞增生 TGF-促进系膜合成细胞外基质，系膜细胞转分化，最后导致肾小球硬化,发病机制,细胞释放的各种酶、氧自由基及其他细胞因子参与反应 肾脏固有细胞在整个过程中不仅是受害者，同时也是积极参与者，在细膜增生的过程中，产生大量的细胞因子肾小管间质同样受到累及，有炎症细胞积聚和炎症反应，引起间质纤维化。,发病机制,病理表现,免疫荧光光镜电镜,病理表现,免疫荧光-是IgA肾病诊断的主要依据 IgA主要沉积系膜区, 也可系膜旁区和内皮区， 部分有血管壁沉积，提示预后差。 100% IgA 3+ 颗粒状或团块状 62% IgG 1+ 100% C3 1+ 提示经典途径激活补体 少量C1q、C4,病理表现,IgA沉淀很少自发性消除。临床症状缓解后的肾活检组织中仍存在IgA肾病的免疫学特点。无血管和皮肤改变的患者中，皮肤毛细血管IgA沉积有较高的发生率，但不能代替肾活检。,病理表现,光镜 基本的表现 局灶性（累及肾小球总数50%）、 节段性（累及单个肾小球面积50% 系膜增生肾小球肾炎,病理表现,轻微病变局灶节段增生、局灶节段硬化性GN弥漫系膜增生性GN毛细血管内增生性GN 膜增生性GN 新月体性GN膜性肾病罕见,病理表现,小管间质病变包括 肾小管萎缩 炎症细胞浸润（淋巴细胞） 间质纤维化小管间质病变受到重视，间质病变的程度与肾小球的病变程度一致。血管壁增厚与年龄、血压有关。,病理表现,电镜 系膜细胞增生伴大量胞质和系膜基质增加 系膜区、系膜旁区大块状电子致密物沉积，同时伸展到肾小球基膜的内皮上或内皮下 基底膜局灶增厚、分裂、板层状改变。,各综合分级系统比较,其他分级系统,Schena FP and Coppo R(2005),Katafuchi 评分标准,1998年，Katafuchi结合Lee系统和Haas系统，制定了Katafuchi积分系统，弥补综合分级系统的不足该系统对急性病变、增生性病变和慢性病变均分别进行各个评分，具有更多的信息量其中肾小球损伤积分112 分，肾小管间质损伤积分09 分，血管病变积分06 分，总积分127 分分类更为精确，便于医生选择治疗方案和评价预后Katafuchi R , et al. Clin Nephrol ,1998 ,49(1) :1-8,Katafuchi 评分(一):肾小球积分,肾小球细胞增殖程度积分 按所有肾小球积分的均值分为14分1分:1均值2 ; 2分:2均值3 ; 3分:3 均值4 ; 4分:均值4节段损害积分 新月体、粘连和节段硬化的百分比, 分为04分0分:无 ; 1分:10 ; 2分:10-25 ; 3分:25-50 ; 4分:50球性硬化积分 球性硬化肾小球所占肾小球总数的百分比分为04分0分:无 ; 1分:10 ; 2分:10-25 ; 3分:25-50; 4分:50,Katafuchi 评分(二):肾小管-间质积分,以病变所占皮质肾组织面积的百分比计算 0分:无 ; 1分:25; 2分:25-50 ; 3分:50 间质炎细胞浸润（0-3分） 间质纤维化（0-3分） 肾小管萎缩（0-3分）,Katafuchi 评分(三):血管积分,血管壁增厚（0-3分） 血管壁增厚：横切面下血管内径/外径0.5 以病变血管所占百分比计算 0分:无 1分:10 2分: 10-25 3分: 25透明样变性（0-3分） 0分:无 1分: 25 2分: 25-50 3分: 50,Katafuchi 评分的不足,信息量大，应用复杂许多单个成份的评分中微小的差异即可导致总积分的差别，产生不同的预后信息可重复性：同一病理学家在不同时间对同一对象的评分可重复性尚可不同病理学家之间评分的可重复性较差建议由同一名病理学家在所在中心应用,现有分级/评分系统的不足,过于强调慢性病变及其对预后的作用，而忽视活动性病变在治疗中的积极作用，对选择临床治疗方案缺乏指导意义新修改的HS Lee分级系统以硬化、新月体的范围进行分级，忽略了活动性病变Katafuchi系统涉及到了活动性病变和慢性病变，但过于繁琐、部分概念不清，在临床应用上没有对治疗起到明确的指导作用,由病理学家对组织学改变的轻重进行判断，主观性较强仅仅是简单的定性或半定量，使研究中原本可能存在的关联性丢失Tateno等对22例患者进行重复肾活检，采用半定量分析没有发现病变进展，但采用定量分析则发现部分患者好转而部分病例病变进展，而两组预后存在显著差异Danilewicz等用定量分析发现IgA肾病系膜区沉积物大小与单核细胞/巨噬细胞浸润程度有关，而Afima等采用半定量分析却没有找到两者的相关性Tateno S, et al. Nephron, 1987, 46(1): 28-33Danilewiez M , et al. J Nephrol, 1998, 11(5): 255-260,现有分级/评分系统的不足,牛津病理分型的产生,2004年，国际IgA肾病组织联合肾脏病理学会组建了一个国际协作组织，其工作目标为制定统一的、具有良好重复性和判断预后作用的IgA肾病病理分型。2005年病理学家聚集在英国牛津召开了首次会议，确定了用于分析IgA肾病患者肾活检资料所需的病理变量。2006年病理学家再次聚首制定了用于IgA肾病的组织学积分系统，同时对常规工作中“坏死性病变”的定义作了细小修改，2008年牛津会议上得到了一致通过。2009年Kidney Int 杂志正式公布了其讨论结果。,牛津病理分型病理指标定义及评分（一）,Kidney Int 2009，76（5）：53456,Kidney Int 2009，76（5）：53456,Kidney Int 2009，76（5）：53456,Kidney Int 2009，76（5）：53456,Kidney Int 2009，76（5）：53456,牛津病理分型病理指标定义及评分（二）,牛津病理分型病理指标定义及评分（三）,牛津病理分型病理指标定义及评分（四）,牛津病理分型病理指标定义及评分（五）,牛津病理分型的优点,牛津分型的报告仍采用半定量形式，但与既往的半定量分型相比，该评分过程相对简单，且包括部分描述性内容；与Hass分级系统相比，牛津分型虽相对繁琐，但可对急慢性病变进行评分或报告，有助于指导临床。因此，与既往的IgA肾病病理分型相比，牛津分型的制定过程更为科学和严密，充分强调了可重复性，具备了将不同中心、不同病理医师所得病理结果进行比较的基础。,牛津病理分型的局限性,这是一项回顾性研究，且病理选择存在一定偏倚，去除了极轻症和极重症的两类患者，因此能否将这一病理分型广泛应用于所有IgA肾病患者，有待进一步研究证实。在目前的牛津分型人群中，有新月体病变患者的比例较少，因此未能发现这一重要病变对肾脏预后的影响，但扩大验证人群（增加新月体病变患者比例）规模后是否会得出不同的结论，有待进一步研究。不同中心患者的治疗原则不一致（如亚洲的治疗更为积极），而治疗直接影响IgA肾病的预后，因此牛津分型可别直接用于亚洲人群，还是需要进行适当的改良，须进一步的验证。,IgAN病理评价系统的展望,良好的评价系统不仅较为准确的预测患者预后，更重要、更有意义的是能够指导临床医生对患者进行个体化治疗，从而延缓的进展借鉴2003年的ISN/RPS狼疮性肾炎分类法，包括有肾小球活动性和慢性病变的描述，计算狼疮性肾炎的活动性指数和慢性指数需要进一步定量研究IgA肾病组织学分级,形态定量分析的应用价值,以计算机图像分析仪为工具，通过计算机图像分析系统将组织结构、细胞等信息数字化，可使研究者不受主观影响，客观地对组织结构进行定量虽不能取代光镜、电镜和组化，但可以对肾脏病理学的研究指标进行较精确的量化。在肾脏疾病的发病机制、诊断、治疗和预后研究中日益成为一重要手段有助于IgA肾病分级系统的完善，深层次地揭示IgA肾病的机制和各种参数与预后的联系，进而有助于临床治疗,临床表现,主要症状血尿蛋白尿（肾病综合征）高血压慢性肾功能不全急性肾功能不全,临床表现与病理,血尿 发作性肉眼血尿，占30-40%，于上呼吸道、肠道、泌尿道感染后几小时至数天。可以反复发作，与疾病的严重程度不成比例，预后良好。 持续性镜下血尿或间隙性镜下血尿，30-50%，有些伴蛋白尿。,病理上病变轻微 轻微病变 轻度细膜增生 局灶节段增生或硬化,临床表现与病理,少量蛋白尿伴或不伴镜下血尿 无症状性蛋白尿伴镜下血尿占50%，是IgAN最常见的临床表现。 蛋白尿1g/d左右,临床表现与病理,大量蛋白尿和肾病综合征 占16。7%（南京），提示预后不良，部分伴高血压和肾功能不全。,病理 弥漫性细膜增生伴局灶节段硬化和小管间质损害。,临床表现与病理,高血压 半数以上成年人， 35岁，发生率35%， 35岁，高达64%。 平均出现在CRF前6年，提示预后不良。 少数有恶性高血压及心肾肺功能损害,病理 弥漫小动脉内膜炎，继发于肾小球损害， 与肾小球病变平行,临床表现与病理,CRF 一般确诊10-20年后逐渐进入慢性肾功能不全。 少部分年轻患者在第一次就诊时已经表现出慢性肾功能不全。 蛋白尿2g/d，高血压，病理损害重，容易演变至CRF。,病理 部分肾小球硬化 间质纤维化,临床表现与病理,ARF 10%。可能的原因 大量肉眼血尿，； 急性肾炎综合征， 急进性肾炎综合征病变受累范围小，治疗及时，肾功能恢复。,红细胞管型阻塞肾小管病理上有毛细血管内增生的表现；病理上有新月体形成。,临床表现,临床征候群单纯性血尿或（和）轻度蛋白尿（1g/d）大量蛋白尿或肾病综合征急性肾炎综合征急进性肾炎综合征慢性肾炎,临床表现,高度提示IgAN进展可能的临床和组织学指标发病初/或随访中有大量蛋白尿（1g/d）发病时Scr升高发病初有高血压肾活检有肾小球硬化，肾小管间质病变严重,临床表现,中度提示IgAN进展可能的临床和组织学指标肾活检见高度毛细血管外增生（新月体）的表现,临床表现,轻度提示IgAN进展可能的临床和组织学指标起病时年龄大男性缺乏反复肉眼血尿发作史（有争议）吸烟史肾活检见弥漫细膜细胞增殖和基质增生肾活检见小动脉严重透明变性荧光示毛细血管襻周围有大量IgA沉积,临床表现,提示IgAN进展可能基因指标HLA型ACE基因多态性抗炎蛋白Uteroglobin其他，神经肽受体，Ec-NOS，Apo-E2，T细胞受体,实验室检查,混合性血尿 变形RBC50%。蛋白尿 无蛋白尿-微量蛋白尿-大量蛋白尿-肾病综合征一过性血IgA升高 各国报道不一，中国10-30%C3、CH50正常或轻度升高其他 IgA-FN、IgA-IC、C3bC3d升高，与疾病的活动度和严重程度无关。,诊断与鉴别诊断,确诊依赖肾活检的免疫荧光，IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区弥漫沉积。需排除过敏性紫癜非IgA系膜增生性GN急性链球菌感染性GN遗传性肾炎酒精性肝病、血清阴性脊柱关节炎、狼疮性肾炎等,IgA肾病的治疗,IgA肾病是一种严重的肾小球疾病IgA肾病病理改变多样、病情轻重悬殊，迄今尚无统一、特效的治疗方案临床、病理、预后变异很大，目前制定治疗方案根据临床-病理综合分析迄今没有对照试验比较不同疗法,治疗,单纯性血尿或（和）轻度蛋白尿-病理变化轻微无特殊治疗。避免劳累，避免使用肾毒性药物，预防感冒有反复感染的扁桃体炎，可考虑行手术治疗（争议）,治疗,大量蛋白尿或肾病综合征病理改变轻微（轻微病变、轻度系膜增生），大部分单用激素有效（1mg/d/kg）病理改变重（重度系膜增生、膜增生性、伴新月体形成），单用激素效果相对差，部分治疗开始时就需加用免疫抑制剂（环磷酰胺、骁悉、环胞霉素）,治疗,急性肾炎综合征 起病比较急，病理上以增生性改变为主，治疗以对症处理；合并有大量蛋白尿或肾病综合征，激素或加用免疫抑制剂；合并急性肾功能不全，积极行透析治疗，使肾功能得以恢复。,治疗,急进性肾炎综合征 临床表现重，病理表现重，伴新月体形成。 治疗上需强的松冲击+环磷酰胺冲击，病情危重时需血浆置换和急诊透析。此型预后比较差。,治疗,慢性肾炎 对症处理，以延缓肾功能进行性恶化为主要目的。高血压，ACEI、ARB单倍剂量、双倍剂量或联合应用，控制血压，减少蛋白尿、延缓肾功能。饮食，避免某些食物引起黏膜反应；富含-3多聚不饱和脂肪酸的鱼油。深海鱼油的确切作用需进一步证实。,1.G、I、T分别代表肾小球、小管、间质损伤。2.活动性病变：肾小球病变以增生为主，小管间质病变以细胞浸润为主。3.慢性病变指肾小球硬化、间质纤维化超过50%。4.强的松1mg/kg隔日给药，8 周后减量，总疗程46月。5.强的松0.5mg/kg，隔日给药，并于1,3,5月初给予1g/d冲击3天，总疗程6月。 王海燕，等。中华内科杂志，2004,43:712,我国的IgAN的循证医学治疗方案,IgAN的中医辨证分型方案,2007中华中医药学会肾病分会制定 （一） 肺卫风热，迫血下行 （二） 下焦湿热，迫血下行 （三） 气阴两虚证 （四） 肝肾阴虚证 （五） 脾肾气虚证,（一） 肺卫风热，迫血下行,主症：发热微恶风寒，头痛咳嗽，咽喉肿痛，尿红赤或镜下血尿。舌边尖红，苔薄白或薄黄。脉浮数。 治则：疏风清热、凉血止血。方药银翘散加减：银花30g，蒲公英15g，连翘12g，牛蒡子10g，桔梗10g，荆芥6g，淡豆豉6g，薄荷10g，鲜芦根30g，生甘草6g，丹皮15g，白茅根30g，小蓟30g。随证加减： 咽喉疼痛明显者加马勃、野菊花、胖大海； 咽干口渴者加生地、玄参、麦冬； 大便干结者加生大黄； 反复感冒者加生黄芪、蝉蜕、僵蚕。,（二） 下焦湿热，迫血下行,主症：腹痛即泻，心烦口渴，或小便频数、灼热涩痛，腰腹胀痛，大便干结，尿红赤或镜下血尿。舌红，苔黄腻，脉滑数。 治则：清利热湿，凉血止血。方药三仁汤加减：杏仁10g，白蔻仁6g，薏苡仁30g，法半夏6g，黄芩10g，黄连3g，炒栀子6g，竹叶10g，厚朴10g，生地榆炭10g，小蓟30g，滑石30g。随症加减： 腹痛，里急后重，下痢赤白者加白头翁、木香、大黄； 若有头晕、耳鸣、心烦、胸胁苦满等肝胆湿热症状者，改用龙胆泻肝汤加减。,（三） 气阴两虚证,主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，神疲无力，腰膝酸痛，手足不温或手足心热，自汗或盗汗，易感冒，心悸，口不渴或咽干痛，大便偏干或溏薄。舌淡红边有齿痕或舌胖大，苔薄白或薄黄而干，脉细数而无力。治则：益气养阴。方药参芪地黄汤加减：太子参15g，生黄芪15g，生地20g，山萸肉10g，山药10g，茯苓15g，丹皮l0g，丹参6g，银花30g，小蓟30g，旱莲草12g，当归10g，白芍15g。随症加减： 伴咽喉疼痛明显者，加连翘、牛蒡子清热解毒利咽； 兼腹胀、大便不爽者加厚朴、苍术、生苡仁理气祛湿； 尿蛋白较多者，加芡实、莲须。,（四） 肝肾阴虚证,主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，五心烦热，咽干而痛，头目眩晕，耳呜腰痛，大便偏干。舌红，苔干，脉细数或弦细数。治则：滋养肝肾。方药知柏地黄汤加减：知母l0g，黄柏15g，生地12g，山萸肉10g，山药12g，丹皮12g，茯苓30g，泽泻15g，旱莲草12g，天麻12g，炒栀子6g，小蓟30g，白茅根30g。随症加减： 兼咽喉肿痛者加银花、连翘、僵蚕等； 伴有大便干结者，加大黄； 口苦口黏、脘闷纳呆、舌苔黄腻者加黄连、厚朴、生苡仁； 小便涩痛不利者加石苇、白花蛇舌草、滑石、生甘草； 头晕、耳鸣、心烦明显者加石决明、生牡蛎； 血脂升高者加何首乌、荷叶、草决明； 有舌质瘀斑加当归、白芍、丹参、益母草、蒲黄等。,（五） 脾肾气虚证：,主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，神疲乏力，腰膝酸软，夜尿偏多，大便溏薄或腹泻，口淡不渴，舌淡胖边有齿痕，苔薄白，脉沉弱。 治则：健脾补肾。方药补中益气汤加减：黄芪15g，党参15g，白术12g，陈皮10g，当归10g，升麻6g，柴胡6g，杜仲10g，川断10g，菟丝子15g，小蓟30g，荷叶12g。随症加减： 伴全身浮肿者合五苓散； 纳少者加砂仁、鸡内金； 尿蛋白较多者，加芡实、莲须； 兼四肢不温、畏寒等阳虚症状者加仙灵脾、巴戟天、附子； 有瘀血征象者加丹参； 伴有反复便溏或腹泻者，改用参苓白术散加减。,市售中成药的适应症：,肾炎康复片：适用气阴两虚证患者，黄葵胶囊：适用湿热证患者，血尿安胶囊：适用于下焦湿热所致尿血保肾康：适用血瘀证患者，百令胶囊、金水宝胶囊：适用IgA肾病伴肾功能不全辨证属肾虚证者。,IgA肾病血尿的中医药治疗Meta分析,方法中国生物医学文献数据库CBM19782008年、中国期刊全文数据库CNKI19802008年、中文科技期刊全文数据库维普VIP19892008年、美国医学文摘Medline19782008检索单独使用中医药与西药对照或中医药联合西药与单独使用相同西药治疗IgA肾病血尿的随机对照试验（RCT）。,胡摇泉，叶学锋，涂翔，等. 时珍国医国药 2010,21（8）：2126-2127,结果符合纳入标准文献共计20篇。合计观察人数2971例。其中1篇（聂莉芳等，2006年）为多中心、随机、平行对照的临床试验，质量为B级，其余论文为C级。Meta分析结果显示：与单用西药相比，中医药干预组可以减轻IgA肾病血尿病情。,图1 中医药干预组与西药对照组的尿沉渣红细胞计数比较,图2 中医药干预组与西药对照组的高倍镜下尿红细胞计数比较,图3 中药干预组与西药对照组的尿红细胞排泄率比较,益气滋肾颗粒控制IgA 肾病血尿的多中心临床疗效评价,治疗组予以益气滋肾颗粒对照组予以肾炎康复片,益气滋肾颗粒