风湿病的药物治疗

,风湿病的药物治疗,天 津 医 院,黄桂芬,风湿病的危害,残疾 Disability 痛苦 Discomfort死亡 Death经济损失 Dollar药物中毒 Drug toxicity,治 疗 原 则,早期诊断早期治疗个体化治疗联合用药,联合用药注意,有效疗程长短副作用价格,早期诊断、联合用药、个体化治疗 糖皮质激素的合理使用 生物制剂的应用 “靶向治疗”,分 类,改善病情药(DMARDs)糖皮质激素生物制剂(靶向治疗)非甾体抗炎药(NSAID),类风湿关节炎治疗药物的百年进展,针对性药物起于生物治疗,改善病情的抗风湿药(Disease modify antirheumatic drugs，DMARDs),如何认识一线药和二线药,DMARDs在RA治疗中的角色,治疗类风湿关节炎(RA)的药物可分为一线和二线药物两大类一线抗风湿病药物主要指非甾体抗炎药，它的主要作用是改善临床症状，但对关节破坏的进展无影响二线抗风湿病药物指DMARDs,应用DMARDs 的观念,近年来的研究发现 RA滑膜炎在最初12年内进展很快，70的关节软骨及骨破坏在此期发生 如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药（非甾体抗炎药），治疗一段时间，无效或效果不满意，加用慢作用抗风湿药， （如金制剂、SASP等） 又治疗一段时间，效果还不满意，再加用免疫抑制剂,(如 MTX） 12年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会,应用DMARDs 的观念,在RA的治疗中早期应用DMARD属于治疗观念的改变一旦确诊RA，及时加用DMARDs必要时联合用药，以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解,美国类风关治疗指南（2002年修订）,常用的DMARD羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)来氟米特Etanercept(益赛普）infliximab。,较少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金盐 米诺环素 环孢素,在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，etanercept在全球至今已有50多万例治疗经验。,金字塔方案,类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案,抗疟药,特 点,具有较好的疗效不抑制骨髓不抑制性腺不增加条件致病菌感染的机会不引起体型改变,抗疟药,适 应 症,红斑狼疮 类风湿关节炎 其他风湿病,抗疟药,类风湿,抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一,抗疟药,其他风湿病,干燥综合征风湿性多肌痛羟氯喹能改善皮肌炎的皮肤损害对多发性肌炎无效对血清阴性型脊柱关节病无效可能使银屑病的皮疹加重,抗疟药,不 良 反 应,一般性副反应非视网膜的眼毒性视网膜的毒性 中枢神经系统反应,抗疟药,柳氮磺胺吡啶,药理作用及作用机制,抗菌作用抗炎作用 免疫调节作用 影响叶酸代谢,柳氮磺胺吡啶,适 应 症,类风湿关节炎强直性脊柱炎赖特综合征,柳氮磺胺吡啶,类风湿关节炎,SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用SAPA+青霉胺或+金制剂 虽可增加疗效，但因副反应而导致的撤药率也明显提高 SAPA+抗疟药不优于单独用柳氮磺胺吡啶,柳氮磺胺吡啶,强直性脊柱炎,SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加，服药有效率半年为71，1年为85，2年为90，病人症状改善、实验室指标及放射线征象进步或稳定被认为是唯一有效的药物,柳氮磺胺吡啶,赖特综合征,SASP对赖特综合征有效首选药,柳氮磺胺吡啶,不良反应,胃肠道反应可逆性精子数目减少头痛转氨酶增高全身不适以及贫血等,柳氮磺胺吡啶,注 意 事 项,磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用副反应多发生在用药后的13个月内计划在近期内生育的男性应避免服用本药,柳氮磺胺吡啶,金诺芬,药 理 作 用,抗炎作用免疫抑制作用抗菌作用,金诺芬,适 应 症,类风湿关节炎 其他疾病,金诺芬,不良反应,消化道反应皮疹和口腔炎蛋白尿血小板减少或白细胞减少,金诺芬,注意事项,起效最慢持续用药 3-6个月才开始起效6个月内，不能认为无效而更改,金诺芬,用 法,开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次,金诺芬,青霉胺,适 应 症,类风湿关节炎系统性硬化症(硬皮病)肝豆状核变性 重金属中毒胱氨酸尿及泌尿系统的胱氨酸结石,青霉胺,不良反应,皮肤粘膜表现 胃肠道症状 蛋白尿 血小板减少,青霉胺,用 法,小剂量疗法 开始每日250mg，分2次口服 3个月后每日加125mg 再用2个月后仍无效则每日再加125mg 每日治疗量不超过750mg为宜 疾病缓解后改为维持量每日125375mg传统的推荐剂量为治疗量 每日7501500mg,青霉胺,甲氨蝶呤,回顾历史发展,甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病1951年首次用于治疗RA60年代起小剂量甲氨蝶呤逐渐被用于治疗银屑病，1971年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗银屑病的药物。1988年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗类风湿的药物,甲氨蝶呤,特 点,见效快服用方便.副作用轻无远期致癌作用价格低廉,甲氨蝶呤,作用机制,基本作用 抗炎作用抗免疫作用,甲氨蝶呤,基本作用,二氢叶酸四氢叶酸，引起细胞内叶酸广泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻断DNA和RNA的合成,甲氨蝶呤,适 应 症,类风湿关节炎成人Still病强直性脊柱炎多发性肌炎和皮肌炎银屑病及银屑病性关节炎其他自身免疫性疾病,甲氨蝶呤,给药方法,MTX给药途径及方法：小剂量脉冲疗法 口服：MTX7.525mg，每周1次 静脉给药：MTX7.525mg+生理盐水中，每周1次,甲氨蝶呤,给药方法,肌内注射：MTX 7.515mg+24ml注射用水肌注，每周1次关节腔局部给药: MTX 1020mg+1普鲁卡因25ml中，注射在1个大关节腔中或同时分别注射在几个小关节腔中，每周1次鞘内注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX1020mg鞘内注射，每周1次,甲氨蝶呤,联合用药,MTX+SASPMTX+LEFMTX+LEF+SASP,甲氨蝶呤,MTX治疗强直性脊柱炎,一项历时三年开放研究证实，17例AS患者的脊柱与骶髂关节病变未加重另一项历时1年的开放研究显示，34名AS患者中53对MTX有反应，外周关节炎明显改善，ESR下降，NSAIDs用量减少，但脊柱病变没有变化 Biasi D，et al.Clin Rheumatol，2000，19：1147 SampaioBarros P，et al. Scand J Rheumatol, 2000, 29:160-2,副 作 用,消化道反应肝毒性骨髓抑制间质性肺炎,甲氨蝶呤,救援治疗,Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50,甲氨蝶呤,来氟米特,来氟米特的化学结构,来氟米特,作 用 机 制,抗炎作用免疫抑制作用活性产物A771726抑制嘧啶的从头合成抑制酪酸激酶的活性抑制B 细胞增殖和抗体产生抑制细胞粘附分子的表达抑制NF-kB的活化,来氟米特,适 应 症,类风湿关节炎系统性红斑狼疮 强直性脊柱炎 韦格纳肉芽肿病银屑病及银屑病关节炎,来氟米特,类风湿关节炎,起效较快：一般36周即发挥作用，病情较重的，起效时间在RA2周左右临床疗效 ：LEF对类风湿关节炎的长期疗较好,其疗并不随时间延长而显著降低。治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR 20有效率分别为72.9、76.2、71.0、74.8和69.2,来氟米特,类风湿关节炎,对骨质破坏的影响 阻止骨破坏的作用可能优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗3个月后骨质吸收明显减低，12个月时骨质吸收指标与正常人相当，提示其可有效阻止骨质破坏对生活质量的改善 联合用药 LEF+MTX,来氟米特,不良反应,胃肠道反应皮疹转氨酶升高和白细胞下降 致畸,来氟米特,硫唑嘌呤,(Azathroprine),硫唑嘌呤,适 应 症,系统性红斑狼疮类风湿关节炎多发性肌炎进行性系统性硬化症白塞综合征银屑病等,硫唑嘌呤,特点,治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺治疗类风湿关节炎，其疗效不及甲氨蝶呤疗效较低作用温和副作用较少,硫唑嘌呤,临床上主要用于下列几种情况,轻、中度的自身免疫相关性风湿病少数顽固性的自身免疫相关性风湿病，单独使用环磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能达到理想的疗效作为激素助减剂(steroidsparing agent)在强烈的细胞毒药物治疗(如环磷酰胺冲击疗法)后，病情已趋向好转，但仍需要细胞毒免疫抑制剂继续维持疗效，又需要避免强烈细胞毒药物的副作用(如性腺抑 制等),硫唑嘌呤,不良反应,胃肠道反应 肝毒性骨髓抑制怀孕期间慎用,硫唑嘌呤,给药方法,每日口服剂量0.82.5mgkg，最大剂量4.0mgkg。,硫唑嘌呤,环磷酰胺,适 应 症,系统性红斑狼疮韦格纳肉芽肿病其他类型的血管炎顽固性或重症风湿性疾病。,环磷酰胺,给 药 方 法,连续小剂量给药疗法 口服 ：每日50150mg，1次或分次口服 儿童 每日23mgkg体重计算 静脉注射： 生理盐水40ml+环磷酰胺200mg隔日1次间歇大剂量静脉注射冲击疗法 环磷酰胺0.51.0m2生理盐水100ml缓慢静 脉滴注，间隔24周。连续6个月，然后视病情 需要，改为每3个月1次,环磷酰胺,不良反应,感染骨髓抑制胃肠道反应 膀胱毒性脱发性腺抑制 远期的致癌作用,环磷酰胺,环孢霉素A,特 点,较强的免疫抑制作用没有细胞毒作用不引起骨髓抑制被称为非细胞毒免疫抑制剂价格昂贵,环孢霉素A,适 应 症,RASLE和LN其他结缔组织病,环孢霉素A,MTX与环孢霉素A的联合治疗方案 主要适用于较顽固的类风湿关节炎 MTX或MTX+SAPA无效者，才考虑使用MTX与环孢霉素A的联合治疗。,环孢霉素A,适 应 症,给药方法,每日剂量 35mgkg体重，分2次口服，间隔12小时用药1周后开始监测血药浓度，血药浓度控制在200400ug L为宜，超过500ugL则会产生较大副作用无条件检测血药浓度者，双手震颤往往提示需要减量,环孢霉素A,不良反应,肾毒性 肝毒性 神经系统毒性 高血压 继发感染继发肿瘤多毛牙龈肿胀胃肠道反应高尿酸血症痛风等,环孢霉素A,沙利度胺,沙利度胺,背景介绍,1956年在德国问世，作为镇静安眠药，且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。1961年被禁用，当时全世界约有16000名婴儿已经受害,沙利度胺,背景介绍,1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑的患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状1970年以后，经过大量谨慎而客观的临床实验观察发现，反应停对结核、盘型红斑狼疮、阿弗它溃疡白塞氏有效1980年，艾滋病、卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效人们对反应停的认识开始发生了变化,沙利度胺,背景介绍,在1998年7月16日美国FDA，在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害(麻风样结节红斑)。同年美国FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及处方安全系统) 反应停销售总量中只有约1是被用于治疗麻风病，将近92则是被用于治疗癌症（虽然这并未得到官方机构的认可）。现在，全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者也接受此药的治疗。,沙利度胺,海豹儿畸形照片,沙利度胺,沙利度胺的作用机理,免疫调节抗血管新生作用中枢神经作用,沙利度胺,免疫调节作用,通过抑制TNF- 的表达 降低IL-1, IL-6, 的水平 等致炎因子 - -抗炎作用升高IL-4，IL-10的水平-抗炎作用对T细胞共刺激作用,增强NK细胞.LAK细胞.白介素.干扰素功能与数量 .从而增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用抑制IL-6改变肿瘤细胞的生成环境.抑制其增殖, 并促进其凋亡.阻止肿瘤转移,沙利度胺,抗血管新生作用,抑制内皮生长因子(VEGF)抑制碱性成纤维细胞因子(BFGF)通过以上两条从而降低肿瘤微血管密度(MVD),抑制肿瘤生长,转移,沙利度胺,抗炎特性,降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部位的趋化作用降低TNF-诱导的黏附分子密度作用机理:抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-的作用增强抗炎因子IL-4,IL-10的作用,沙利度胺,适应症,与免疫功能异常有关 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 红斑狼疮 多形性日光疹 结节性痒疹 白塞氏综合症 复发性口腔溃疡,沙利度胺,适应症,血液系统恶性疾病 多发性骨髓瘤(MM) 淋巴瘤 骨髓增生异常综合症(MDS) 白血病(难治性,急性) 慢性移植物抗宿主病（CGVHD） 优点：低毒性可持久治疗 耐药可能性小 对化疗增敏,沙利度胺,沙利度胺的安全性,LD50 （半数致死量）无法测出临床试验与应用中无骨髓抑制现象及肝、肾损害,心脏毒性,大脑毒性的报道，因此肝肾功能不全的病人也可应用。无成瘾性和耐受性无巴比妥类的共济失调现象国外最高剂量曾达到过1800mg/d,沙利度胺,副作用,有致畸作用（不可逆）是通过胎盘直接作用于胚胎，对生殖器官无损害。因此孕期妇女禁用，育龄妇女应做好避孕措施。其他副作用（可逆） 有眩晕、嗜睡 （睡前顿服） 便秘（轻泻类如：乳果糖悬液，大黄制剂,沙利度胺,副作用,其他副作用（部分可逆）周围神经炎（总量在4050克之后产生）体重增加、口干、恶心、腹胀等以上可逆副作用在停药后症状可消除,沙利度胺,使用方法,起始50mg QN 每10天增加50mg至200mg/d,沙利度胺,DMARDs比较,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）。 Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346,糖皮质激素类药物,上市纪50年代，用于关节炎的治疗 Philip Hench Reichstein Kendall此后50年，贬褒不一近10年，得到进一步认识,糖皮质激素类药物,药理作用,抗炎作用 免疫抑制作用,糖皮质激素类药物,使用方法,大剂量 作为桥治疗小剂量 病情缓解期骨修复作用冲击量 重症,激素应用的误区和治疗观念上的改变,激素应用的误区 滥用和不用激素在RA治疗中的应用是治疗观念的改变下阶梯治疗方案桥,糖皮质激素类药物,用小剂量激素治疗RA的策略,病程（年） 有骨侵蚀 无骨侵蚀,5 没验证 没验证,大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性,甲基强的松龙l 000 mg，连续3天，静脉给药这种治疗方法对风湿病疗效和安全性如何? 目前缺乏更多的循证医学研究，是一个即敏 感，又难回答问题,糖皮质激素类药物,常用糖皮质激素制剂,短效氢化可的松中效强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙长效地塞米松,皮质激素类糖药物,皮质激素抗炎作用比较,激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 曲安西龙 4 5 地塞米松 0.75 25,皮质激素类糖药物,HPA轴的抑制,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50,HPA抑制时间(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75,皮质激素类糖药物,关于注激素的副作用,不可避免心中有数密切监测及时处理s,糖皮质激素类药物,近期出现的副作用,高血压高血糖 行为和精神异常 失眠,糖皮质激素类药物,逐渐出现的副作用,易患各种感染无菌性股骨头坏死骨质疏松柯兴氏表现三大代谢紊乱（糖、脂肪、盐）生长延缓胃肠道反应、消化道出血肾上腺分泌不足,糖皮质激素类药物,减少激素副作用的措施,严格掌握用药指征调整饮食伴随用药排除及控制感染避免大剂量激素长期应用,皮质激素类糖药物,减少激素副作用的措施,糖皮质激素有不同的种类，由于其分子结构和药代动力学的差异决定了在临床治疗上的差别只有根据病情正确和合理选用激素，才能最大限度增加其疗效和减少副作用的发生应当选用正确的用药方法：如每日一次 ，清晨八点顿服,皮质激素类糖药物,根据病情采用不同的给药方法,一般剂量口服：对于绝大多数自身免疫性疾病，可采用每日口服，强的松051 mg(kgd)，顿服，48周后，逐渐开始减量。SLE需强的松l0mgd左右长期维持。 大剂量冲击疗法：用于SLE危象，或活动的型狼疮肾炎。常用甲基强的松龙500l 000 mg，加入5葡萄糖250 nll，缓慢静点24 h，连用3 d。根据病情730 d还可再冲。 局部给药：对个别关节肿痛的病人，关节腔内注射激素有利于减轻关节炎的体征和症状。常用得宝松7 mglml，同一关节1年内关节腔注射不超过23次。,糖皮质激素类药物,减 药 指 征,激素减量的指征 病情已控制 对糖皮质激素治疗无反应 出现严重毒副反应 出现机会菌感染不能控制等,皮质激素类糖药物,围手术期如何使用,一般手术维持原量大手术加量：对大手术反应性的可的松生理分泌剂量为75/-150mg，术后2448h回到基线水平 麻醉诱导期给100mg，随后72h 内每6h给药一次 在原量基础上手术前给2550mg，随后2448h内每隔8h追加2550mg,皮质激素类糖药物,植物药(Plant drugs),雷公藤,雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA已有20多年的历史，因它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，故起效快，疗效肯定，有效率达8090 雷公藤有多种剂型，雷公藤多甙片应用最多，一般剂量为20 mg，每日3次，病情缓解后可用维持量10 mg，每日3次,植物药,白芍总甙,白芍总甙(帕夫林) 疗效相对温和，多与其他抗风湿药联合应用，取得较好疗效 常用剂量为600 mg，每日23次服。无明显毒副作用，个别患者出现大便次数增多,植物药,生物制剂(Biologic agent),生物制剂,RA的靶向治疗引领人类疾病生物治疗的世纪潮流,生物制剂,传统DMARDs治疗不能阻止RA的病情进展,生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化,生物制剂,生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转,生物制剂,SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509,生物制剂的使用 死亡率下降,已上市治疗RA的生物制剂,TNFa阻滞剂依那西普（益赛普）(etanercept) 人工合成的可溶性TNF-a受体融合蛋白 英夫利昔单抗（infliximab) 阿达木单抗（adalimumabIL-1 R拮抗剂IL-Ra ILl受体拮抗蛋白 IL-6 单抗CTLA4-Ig融合蛋白抗CD20单抗 等Rituximab 抗B细胞治疗 抗CD20单抗 是目前最前卫的生物治疗CD20 ,生物制剂,为何早期使用生物制剂治疗？,损伤是早期RA的临床表现之一 早期治疗 RA治疗的“窗口期”,生物制剂,TNF在类风关中致病机理,损伤是早期RA的临床表现之一,生物制剂,RA的检查方法较治疗的发展相对落后了！,生物制剂,RA损伤的检查需要敏感的方法 MR,RA损伤的检查需要敏感的方法 超声,RA损伤的检查需要敏感的方法 核素,早期治疗：病情改善更理想(Adalimumab),轻中度患者和重度患者哪种疗效好？,轻中度患者疗效好RA的后期损伤不单独是免疫本身的因素治疗已经错过“窗口期”,生物制剂,轻中度RA患者疗效明显好于重症患者,轻中度RA患者疗效明显好于重症患者,TNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？,是！ 可抑制破骨细胞的活性，抑制骨破坏的进程。,生物制剂,破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一,TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏,Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111:821831 (2003). 821832,ENT抑制破骨细胞产生,如何用药,剂量：足量！ 初始疗程：三个月？联合传统的DMARDs？是！ 如何维持治疗？,生物制剂,联合用药,MTX：7.5 20 mg/w 可以更改传统DMARDs的种类： LEF，HCQ，SASP 可以联合皮质激素,生物制剂,无效怎么办？,一种生物制剂无效可换用其它生物制剂 联用二种以上的生物制剂，有风险！,生物制剂,联合二种以上生物制剂治疗？,生物制剂,联合二种以上生物制剂治疗增加副作用,产生抗生物制剂抗体，影响疗效？,根据抗体的种类，疗效减弱不同,生物制剂,生物制剂,一次给药后，5中和抗体降低疗效,一次给药后，6非中和抗体不影响疗效,中和抗体明显降低疗效1-2年，三次给 药后10,三种 TNF拮抗剂抗体产生情况,1. Infliximab package insert; 2. Etanercept package insert; 3. Adalimumab package insert.,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,Patients Developing Antibodies (%),Infliximab1,Etanercept2,Adalimumab3,强直性脊柱炎,生物制剂,Baseline,Week 12,Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038,左髋治疗后(25mg/周,2次/周，3个月),左髋治疗前（17岁，男性，病程半年）,生物制剂,强直性脊柱炎,Baseline,Week 12,Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038,生物制剂,ENT治疗6周后MRI显示炎症损害明显改善,生物制剂,银屑病,生物制剂,治疗前,生物制剂,治疗前,治疗后50mg,12周,生物制剂,生物制剂,副作用,较传统DMARDs明显轻，可控制,生物制剂,感染：结核,增加结核的易感性或潜在结核活动危险潜在结核的临床表现可能不典型在使用infliximab和adalimumab的患者中报告的结核病例多于etanercept使用TNFBA之前筛选可减少结核活动危险应做皮试？拍X线胸片？,生物制剂,肺结核感染,生物制剂,其它感染：不肯定,尚未证实高于DMARDs 或糖皮质激素其感染的发生率：0.050.06/(患者年)，DMARDs：0.030.09/(患者年),生物制剂,总感染发生率无差异,ARTHRITIS & RHEUMATISM，54（8）2006，23682376,生物制剂,恶性肿瘤：淋巴瘤,淋巴瘤(尤其非霍奇金淋巴瘤)危险增加25倍,生物制剂,肝炎,不清楚：在慢性乙肝和丙肝患者中的长期安全性和疗效TNFBA对病毒载量无影响，不增加不良事件发生率，症状和肝功能试验有改善,生物制剂,牛皮癣样皮疹,生物制剂,生物制剂,皮肤血管炎(Etanercept, Infliximab),生物制剂,皮肤血管炎(Adalimumab),生物制剂,自身免疫病样综合征,TNFBA治疗后可见类似药物诱发的狼疮样综合征如有狼疮样综合征表现，应停用，症状可消失没有证据提示：原有抗核抗体、抗心脂抗体和/或抗双链DNA抗体阳性的RA患者发生药物诱发狼疮的危险明显增加Infliximab增加自身抗体阳性率（如抗核抗体、抗双链DNA抗体）,生物制剂,TNF单抗（ infliximab ）：可以增加RA病人中新的皮损发生或原有皮损恶化Etanercept与此副作用无关,盘状红斑狼疮(Infliximab),生物制剂,妊 娠,185名妊娠妇女：与正常人群无差别没有充分数据提示：妇女妊娠可使用,生物制剂,特 点,他们在难治性RA、AS治疗中取得令人鼓舞的疗效治疗RA和AS疗效肯定，耐受性好,生物制剂,生物制剂的剂量和用法,Nfliximab 35 mgkg，静点，每间隔4周重复1次，通常使用36次为1个疗程Etanercept 25 mg每周皮下注射2次，36个月为1个疗程Rituximab 750l 000 mg，2周给药1次生物制剂最大的副作用是感染，应给予重视。,生物制剂,非甾体抗炎药,非甾体抗炎药(NSAID) 具有抗炎、解热和镇痛等功能这类药物种类繁多，而且新品种在不断增加,临床常用的非甾体抗炎止痛药,NSAID的作用机制,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性,胃肠道不耐受: 发生率高达501镜下溃疡: 发生率15-25%2溃疡并发症: 每年1-2%1,3 伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年24%4,5,1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-162. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:113. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-94. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45,NSAIDs导致胃肠道损伤的数字,NSAIDs的胃肠损伤仍然是主要问题,Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602,一早更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19的患者出现镜下胃溃疡3,二高发生率高： 胃肠道不耐受: 发生率高达50 镜下溃疡: 发生率15-25%,三危害不了解、症状隐匿、后果严重,危害一：服用NSAIDs一周以上的患者中，约75的人不知道/不关心与NSAIDs有关的消化道并发症,危害二：更值得注意的是：消化道并发症症状隐匿，但后果严重,81NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡,危害三：NSAIDs消化道并发症的死亡人数,HIV死亡人数,解决消化道副作用的对策,剂型上的改造给药方式的改变应用前体药，如洛索洛芬钠,NSAID存在的问题,花生四烯酸,COX-1(基础性),COX-2(诱导性),胃 肠道 肾 血 小 板,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,传统的NSAIDs同时抑制Cox-1/Cox-2,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,NSAID存在的问题,临床上如何理解COX-2 特异性抑制剂？,疗效与传统的 NSAIDs相当减少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用减少COX-1 介导的血小板功能的抑制作用(出血时间, 血小板聚集),Lipsky, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.,COX-2 理论,COX-2抑制剂的代表药物,西乐葆万络,相对风险 (95%CI),Cox-2 消化道安全性显著优于传统NSAIDs 关节炎随机对照试验的荟萃分析,0.35 (0.22, 0.56),血红蛋白减少 2g/dL,症状性溃疡 / 胃肠道出血,因胃肠道不耐受而停药,塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs,塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs,塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞来昔布(任何剂量) vs NSAIDs,0.61 (0.46, 0.81),0.71 (0.55, 0.91),0.72 (0.56, 0.92),0.70 (0.60, 0.80),0.75 (0.