风湿病的药物应用

风湿病的药物应用,广州医学院第二附属医院陶怡,非甾体抗炎药(NSAID)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug),这类药物能减轻或控制由炎症引起的症状和体征, 如关节和软组织的疼痛、肿胀和积液，但往往不能根本改变疾病本身的性质和进程。因此称为症状性治疗。,NSAIDs 是一大类既具有抗炎、镇痛和解热的非类固醇药物，已有一百多年历史，是世界各国最常用的药物之一，是全球第二大处方药，在关节炎等风湿病以及软组织损伤、术后疼痛等治疗中占有重要地位。,镇痛抗炎解热降低血小板功能,NSAID的作用及作用机制,适应症,各种急、慢性炎性关节炎 类风湿关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年型类风湿关节炎、急性痛风性关节炎、反应性关节炎等；各种非关节软组织风湿症 肩周炎、腰痛综合征、肌纤维织炎、肌腱炎等； 运动性损伤、扭伤、挫伤及劳损多种轻中度疼痛 痛经、头痛、牙痛、手术后疼痛、癌性疼痛等；非感染性发热预防血栓形成,COX-2理论,抗炎药的治疗原理,NSAID的作用及作用机制,抑制前列腺素的合成前列腺素能够引起炎症和发热前列腺素不能储存，所以它释放的前提是有合成阿司匹林类的药物抑制了前列腺素的生物合成和释放只有此类药物有抑制前列腺素合成的作用抗炎作用是通过抑制合成酶（环氧化酶）而实现的此类药物（除阿司匹林外）的抑制作用是可逆的通过对环氧化酶2的抑制产生治疗作用对环氧化酶1的抑制导致副作用的产生环氧化酶理论的新认识,化学分类 化表性药物羧酸类 甲酸类水杨酸类乙酰水杨酸、阿斯匹林 乙酸类吲哚乙酸类吲哚美辛、阿西美辛 茚乙酸类舒林酸 邻氨苯乙酸类双氯芬酸 苯乙酸 芬布芬 丙酸类苯丙酸类布洛芬、酮洛芬 杂环芳酸类噻洛芬酸、恶丙秦 萘丙酸类萘普生 灭酸类 甲灭酸、氯灭酸烯酸类 苯并噻嗪类喜康类 吡罗昔康、美洛昔康 吡唑酮类 保泰松、扑热息痛丙胺类 尼美舒利非酸类 萘基烷酮 萘丁美酮,NSAIDs的化学分类,按对COX-1、COX-2作用不同分类,1选择性COX-1抑制剂 低剂量阿司匹林。 2非选择性COX抑制剂 大剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、 双氯芬酸、布洛芬等。 3选择性COX-2抑制剂 尼美舒利、萘丁美酮等。 4特异性COX-2抑制剂 塞来西布（西乐葆）、罗非西布（万络）,NSAID的不良反应,胃肠反应肝毒性肾损伤血细胞减少过敏反应神经系病变其他,危险性,危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸、依托度酸中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、 萘普生、阿司匹林危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸,临床使用原则,尽可能选用不良反应少的NSAID，因为各个NSAID的不良反应不同 如炎痛喜康、消炎痛的胃肠黏膜损害明显，保泰松因对肝肾、骨髓均有不良后果，不应使用。NSAIDs的毒性与剂量平行，故应使用最小有效量明确使用目的，选择合理剂量NSAIDs的作用与剂量有关 解热镇痛用小剂量，抗炎则需较大剂量：如用止痛时，萘普生0.25g，每日2次，而在类风湿关节炎中起抗炎作用时，则需0.375-0.5g，每日2次。 注意与其它药物的相互作用:如受体阻断剂可降低NSAIDs疗效,与洋地黄合用时,应注意防止洋地黄中毒.,不主张两种以上NSAIDs合用，因为两种合用疗效不会叠加，而副作用会叠加。每种NSAIDs都有不同和程度的个体差异,即每个人对同一种NSAIDs的反应也许不一样,除非有严重不良反应,只要条件允许,一般主张观察1周至10天,才考虑更换另一种NSAIDs重视NSAIDs副作用，尤其是胃肠道和肾脏的副作用 对老年人、有消化性溃疡病史、肝肾心慢性病变者要慎用或有条件使用。必须注意NSAIDS的抗炎、镇痛、解热作用都属于对症性的，并非病因治疗。,临床使用原则,NSAIDs与胃肠道损伤,传统NSAIDs是把“双刃剑”,传统NSAIDs常作为治疗骨关节肌肉疼痛的一线药物,应用非常普遍抗炎和止痛全球每天约有三千万病人服用NSAIDs，老年人占40%传统NSAIDs在使用过程中，特别是长期或大量服用时常引起胃肠道损害在英国：NSAIDs引起的副作用占所有药物副作用报道的25%,与传统NSAIDs相关的不良事件,胃肠道 消化不良, 腹痛, 溃疡, 出血, 穿孔 胃镜下的溃疡发生率: 1020% 有症状的溃疡或合并症: 24% /年 多数病人在住院前无先兆症状血小板 影响凝血机制; 增加出血对肾脏的不良影响 高血压 水肿,Armstrong, Blower.Gut. 1987;28:527532.,Singh, et al.Arch Intern Med.1996;156:15301536.,传统NSAIDs造成的严重胃肠道并发症6080%的病人并无预警症状,NSAIDs与胃肠道损伤,减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略,改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直立位服用改变剂型 (肠溶) 或给药途径 (肌肉注射、直肠给药 或 外用),NSAIDs与胃肠道损伤,减少NSAIDs胃肠道损害的策略,停用NSAIDs，或降低NSAIDs剂量 应用抑酸剂治疗溃疡 1,2H2受体拮抗剂：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁质子泵抑制剂：奥美拉唑兰索拉唑雷诺拉唑 预防溃疡复发 2Hp(+)者应采取清除Hp的治疗 用COX-2特异性抑制剂,1. Scheiman. Curr Treatment Options Gastroenterol. 1999;2:205213; 2. Wolfe, et al. N Engl J Med. 1999;340:18881899.,NSAIDs与胃肠道损伤,COX-2: 从实验室到临床实践,1990,1992,1994,1996,1998,2000,发现COX-2异构体,完善COX-2 理论,美洛昔康上市,塞来昔布罗非昔布上市,1971,Sir John Vane发现COX理论,从昔布类药物的诞生到心血管危险性的发现,十年前的环氧合酶（）异构体理论认为，维持生理功能，全是好的；参与炎症反应，全是坏的，并期望有一类药物可将全部抑制，而将全部保留。在这个理论指导下，塞来昔布（，）和罗非昔布（，）研发成功并于年在美国和欧洲上市。这两个药物曾经对风湿科和骨科产生过振奋人心的效应，人们以为抗炎镇痛药从此可以告别副作用了。虽然其价格昂贵，但还是迅速地占领了大半个非类固醇类抗炎药（）的市场。,对昔布类等NSAIDs的再评价,默克公司在罗非昔布的临床试验中证实了其存在心血管安全问题，并于年月日自动将该药撤出市场。美国食品与药物管理局 ()要求，昔布类抑制剂和其他处方类的，需要在药品包装和说明书中加上黑框警示其在心血管和胃肠道方面的副作用。对非处方类（），也需要在药品说明书中加上其有心血管和胃肠道方面的副作用。欧盟：所有昔布类禁止用于缺血性心脏病或卒中，具有心血管疾病危险因素的病人建议谨慎使用昔布类药。我国:国家药品不良反应监测中心提供的数据表明，我国收到的有关非甾体抗炎药的不良反应病例报告涉及消化系统、心血管系统、血液系统、中枢神经系统的不良反应，其中心血管事件和肠胃道出血的病例报告所占比例很小。国家食品药品监督管理局将继续密切关注非甾体抗炎药的安全性问题，并根据我国药品不良反应监测和评价情况，采取有效管理措施，责成药品生产企业进一步开展药品安全性研究、强化药品不良反应监测、完善药品说明书等，以保障公众用药安全有效。,如何看待这“NSAID风波”,任何药物均不可避免副作用对新药使用确要谨重：已有证据说明昔布类药物存在高血压和心血管安全隐患。传统的心血管危险性还只是一个有待证实的假说的用药最大风险仍是消化道而不是心血管经典药物仍是临床最佳选择双氯芬酸钠痛风 瑞力芬夜间痛、晨僵 尼美舒利退热 塞来昔布、美洛昔康、瑞力芬、对乙酰氨基酚消化道安全 消炎痛、双氯灭痛消炎、镇痛无出其右 芬必得痛经 ,改善病情抗风湿药（DMARDs）,此类药物抗风湿作用机制尚不明确，但临床使用证实，该类药物疗效较为确切。但该类药物的共同特点是起效较慢，且需较长时间服用，并有不同程度的毒副作用。常用的药物有：抗疟药（氯喹、羟氯喹）、柳氮磺吡啶（SASP）、金制剂、青霉胺等。,抗疟药(antimalaria ),氯喹(chloropuine)羟基氯喹,抗疟药的药理作用,抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活性、降低前列限素的合成及白三烯从肺中释放；稳定溶酶体膜；光保护；抑制粒细胞的趋化、吞噬及成纤维细胞的生长。抑制免疫：影响免疫过程的多个环节，干扰淋巴细胞的功能，降低抗原递呈反应；抑制IL- 1等。抗感染因子：除抗疟原虫外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。,抗疟药的临床应用,DLE、SCLE和 SLE： 对控制皮疹和关节炎效果好，对发热、白细胞减少、轻度蛋白尿等亦有效，一般治疗8-12周后才开始有效, 需长疗程。常与激素联合使用。RA：可缓解RA患者的关节疼痛和肿胀，抑制组织损伤，一般治疗3-6月见效，常与其它DMARDs联合应用。常用剂量羟氯喹400mg/天(6mg/kg/天)或氯喹250mg/天(4mg/kg/天)。其它自身免疫病：如皮肌炎、干燥综合症、脊柱关节病等亦有应用。,抗疟药的不良反应,眼睛：为最严重的毒副反应。用药前做视野检查以确定视野基线，每6月检查一次眼睛，如有变化停药。胃肠道反应：纳差、恶心、呕吐、胃烧灼感等。多见于用药初期。其它：皮疹、皮肤色素沉着、心肌损伤致心律失常、肌无力、耳毒性；血细胞减少等。因本品主要从尿中排泄，肾功能不全者及60岁以上老年人慎用。,柳氮磺胺嘧啶：2g/d，分次服用，由小剂量开始。磺胺过敏禁用。适用于类风关(RA)及强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节病治疗.金制剂：适用于早期或轻型RA患者。 硫代苹果酸金钠：每周肌注1次，渐增至50mg；金诺芬：6mg/d，分2次。3月后起效。青霉胺：125mg，2-3次/d，无不良反应则每2-4 周加倍，至500-750mg/d。症状改善后减量维持。,雷公藤多甙片：10mg/片，10-20 mg，每天三次。白芍总甙胶囊：0.3g/粒，每次2粒, 每天2-3次。,免疫抑制剂,甲氨喋呤（MTX）、CTX、AZA等，严格地讲，该类药物也是慢作用药物，因其作用机制明确，故归为此类。MTX为近年国内外治疗类风关的首选药物之一，CTX在狼疮性肾炎中的得以广泛地使用。,甲氨喋呤作为抗风湿药最早用于治疗银屑病关节炎。近十余年来，成了治疗类风湿关节炎的主要用药。从治疗类风湿关节炎的经验，它具有高疗效和低副作用的特点，使其临床应用范围不断被扩大。近年已被风湿科医生用于治疗轻中型的红斑狼疮。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎、皮肤损害为主的SLE。,甲氨喋呤（MTX）,MTX的临床应用,RA：MTX对RA的治疗作用已得到充分肯定,并成为最常用的治疗RA药物之一，为治疗RA的基础药, 并可于其他慢作用药联合使用。病人对小剂量MTX7.5-15mg/周，耐受性好，用药8-12周，开始起效，并可长期服用。脊柱关节病：AS、银屑病关节炎及儿童慢性关节炎等。治疗AS常与磺胺吡啶合用。DM/PM、轻中度SLE、SS、某些血管炎、嗜酸性肉芽肿、坏死性肉芽肿等。常与糖皮质激素合用,可提高疗效,减少激素用量。用于DM/PM剂量可20-50mg/周。,消化道反应：纳差、恶心、腹泻、口腔炎、口腔糜烂等,可加叶酸片(2.5-5.0 mg/d)缓解，并不影响疗效。肝损害：肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现，当肝酶升高时，停用或减量至2.5mg/周。MTX总量3.0g时,有少数患者可能发生肝纤维化。,MTX的不良反应,肺损害：是一种超敏反应所致，主要为间质性肺炎。糖皮质激素是治疗 MTX 引起肺损害首选药物（泼尼松1mg / kg/d）。骨髓抑制：大剂量时可出现骨髓抑制毒性, 可采用四氢叶酸救治。小剂量（MTX 7.5 -15mg /周）时，骨髓抑制发生极少， 但可出现白细胞、血小板或全血细胞减少。 尤其在肾功能不良者、低蛋白血症及高龄患者更应警惕。其他：增加感染机会， 脱发、皮疹等。妊娠早期能致胎儿发育不良、流产、死胎或畸胎。,剂量：10-15mg，每周1次。静注、肌注或分1-2次口服，4-6周起效，疗程至少半年。长期用药耐受性：较佳,甲氨喋呤（MTX）,对于SLE，疗效不及环磷酰胺冲击疗法，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差，而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。每日口服50150mg。副作用：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤过敏者用药4周左右可出现严重脱发和造血危象，严重粒细胞和血小板缺乏症，血象多在2-3周内恢复正常。以后如果再用，即使减少剂量，也还会出现同样的反应，值得临床注意。,硫唑嘌呤(AZA),环磷酰胺（CTX）,S期细胞周期特异性烷化剂，使DNA双链交联而破坏DNA结构。对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成。 可阻止和逆转病变的发展，改善远期预后，减少激素用量。,环磷酰胺（CTX）,标准的环磷酰胺冲击疗法： 0.5-1.0 g/m2，静脉滴注，1次/月。 多数病人612个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段。剂量及冲击间期强调根据疾病活动度和个体情况而定。,环磷酰胺（CTX）,副作用 近期：骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝功能 损害、脱发、胃肠道反应 远期：致畸、致癌、性腺抑制（尤其是女性 的卵巢功能衰竭）、膀胱纤维化 膀胱癌多于总量12g时发生 出现性腺抑制时的累积剂量约在150mg/kg,环孢素A,是一种非细胞毒免疫抑制剂，主要用于器官移植的排异反应，对自身免疫性风湿病也有疗效。在治疗SLE方面，总体疗效不及环磷酰胺冲击疗法，而且价格昂贵、毒副作用大、停药后病情迅速反跳，甚至进入狼疮危象。因此，只作为治疗SLE的待选药物，用于足够剂量和疗程的环磷酰胺（累积量8-10g）仍不能控制病情的顽固性SLE，或病理显示V型的肾病综合征，并经激素和环磷酰胺治疗无效者。每日剂量35mg/kg，分两次口服。,用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30%，需要减药或停药。用环孢素A治疗的红斑狼疮患者，停药时须缓慢减药，并停药前在12个月应该开始用环磷酰胺冲击疗法，以巩固疗效，否则停用环孢素A后绝大多数病人出现严重的病情反跳现象。,环孢素A,霉酚酸酯（MMF）,作用机制：在体内代谢为霉酚酸(MPA)，通过MPA抑制鸟嘌 呤核苷酸合成而起作用。MPA选择性抑制T、B淋巴细胞增殖抑制动脉血管平滑肌增殖下调淋巴细胞表面粘附分子表达,霉酚酸酯（MMF）(商品名:晓悉),用法：11.5g Bid,至少36月副作用：很少对治疗SLE尤其是型狼疮肾炎疗效肯定.,来氟米特,来氟米特可以替代MTX作为单剂治疗的药物，尤其是对那些不能耐受MTX或使用MTX疗效不明显的类风关患者。来氟米特控制病情活动及取得影像学改善的效果等同于相应剂量的MTX。如果全剂量的MTX疗效不满意，联合使用来氟米特可加大疗效。副作用：5%使用来氟米特和大于60%使用MTX加来氟米 特的患者可出现肝酶升高 用法：50mg/d，3天后改为20mg/d维持,免疫抑制剂的不良反应,不良反应 CTX AZP MTX CsA骨髓抑制 + + + 感染 + + + +脱发 + 口腔溃疡 + + 胃肠道反应 + + + 肝损害 + + +肾损害 + + 精子缺乏 + 卵巢功能抑制 + 致癌 + + +,糖皮质激素,以前糖皮质激素在风湿性疾病中使用非常广泛，但近年来，由于人们对风湿病治疗概念的更新，使该类药物的使用适应证更加严格，大剂量、冲击剂量的使用更为谨慎。在系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等疾病中，此类药物仍具有不可替代的作用。并不是所有的风湿病都要长期用激素维持治疗，如类风关、痛风、强直性脊柱炎等。有些风湿病甚至对激素不敏感如干燥综合征、硬皮病等,能缓解急性期症状，但不能阻止或逆转内脏（尤其肾脏）病变的慢性和持续性进展长期应用副作用多，减量易复发,糖皮质激素,糖皮质激素作用机制,抗炎作用： 抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因子，如TNF-，IL-1、-干扰素、PGE2等，而对抗炎细胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保护溶酶体膜；抑制成纤维细胞增生。免疫抑制： 抑制抗原的处理和递呈；抑制未成熟T、B淋巴细胞，活化T效应细胞、自然杀伤细胞；抑制免疫细胞间的信息传导；抑制补体生成并降低其粘附性等。,常用GC类药物的比较,名称和分类 等效剂量 抗炎作用 药理半衰期 滞钠作用短效 氢化可的松 20mg 1.0 8-12h 2+ 可的松 25mg 0.8 8-12h 2+中效 强的松 5mg 4.0 12-36h 1+ 强的松龙 5mg 4.0 12-36h 1+ 甲基强的松龙 4mg 5.0 12-36h 0长效 去炎松 4mg 5.0 12-36h 0 地塞米松 0.75mg 25 36-72h 0 倍他米松 0.75mg 25 36-72h 0,糖皮质激素使用原则,必须明确患者的适应症和禁忌症，权衡利弊。根据不同的疾病或同一疾病的不同情况，强调剂量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副作用。一般说，增加剂量和给药次数，抗炎效果增加，副作用亦增加。长期应用者，应防范副作用：保护胃粘膜、营养支持、抗骨质疏松等。需长期使用者,应注意考虑是否应与其它药并用,如狼疮肾炎、皮肌炎、血管炎等均需与细胞毒性免疫抑制剂合用。,糖皮质激素使用原则,注意保护下丘脑垂体肾上腺轴 ：长期使用者，尽量用短效激素早晨顿服。2周以上超生理量的使用,不能骤停.关节腔内注射间隔不宜太近，骨关节炎治疗每年不宜超过4次。地塞米松较之强的松更易发生骨缺血性坏死，不宜长期使用。,糖皮质激素的临床应用,弥漫性结缔组织病：SLE，DM/PM，SS等。剂量视病情而定，一般用强的松 0.5-1mg/kg/天；病情严重危急时，可用甲基强的松龙500-1000mg /天，连用三天。提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂使用，同时可减少激素用量，疗效更好。RA和SpA：用于其它药物治疗无效的患者。一般用强的松5-10mg/天, 即可缓解症状。不需长期维持，46周可减量至停药。但对严重、进展型伴有全身症状RA强的松 0.5-1mg/kg/天。得宝松、利美达松为长效缓释激素, 可用关节腔注射或肌肉注射,可迅速缓解关节症状，副作用较少。风湿性和急性风湿性心脏炎：对控制症状，避免引起永久性心瓣膜病变十分重要。一般起始剂量：强的松0.5-1mg/kg/天。,其 他,生物制剂,是近年来国内外研究的热门课题，并已在临床中试用，目前还没有成熟的经验。常用的制剂有：白介素1受体抗体、抗CD-4单克隆抗体、肿瘤坏死因子（TNF）受体等。 其作用机制主要是针对风湿病发病过程中的某些致炎的细胞因子或成分，或调节免疫细胞的活性。,免疫球蛋白治疗（IVIG）,作用机制：Fc受体阻断 阻断补体结合和阻止膜攻击复合物(MAC)的形成 抑制致病细胞因子 增高FcRn阻断介导的IgG分解代谢 通过抗独特型抗体的免疫调节，导致自身抗体产生的减少,免疫球蛋白治疗（IVIG）,IVIG的药代动力学具个体差异。 平均半衰期是2124天免疫作用维持34周一般剂量是400mg/kg/d 45天，1次/月适应症：重症的风湿免疫病，尤其合并感染者,血浆置换,可能机制 去除致病性循环因子：血浆蛋白、抗体和免疫复合物 增强免疫调节和改善网状内皮系统功能 可能影响T细胞亚群 血浆置换已应用于SLE的其他致命的并发症，可能对控制疾病活动有一定价值。,血浆置换,血浆置换通常是安全和耐受性好 负面事件可发生在10-20%的病人 设备相关并发症：溶血、血液过热和错误输入抗凝药和/或替代液体 操作相关并发症：一过性高血压、过敏反应、柠檬酸盐诱导的低钙血症、体液失衡、出血、血栓形成,免疫吸附,是由血浆置换发展来的另一种血液净化技术，通过吸附原理去除循环中的致病物质，从而达到治疗目的 更具选择性 数个病例报告：激素和免疫吸附的联合治疗对于不适用传统治疗方法的SLE病人是有效和安全的。 缺乏随机对照试验的情况下，临床医生必须衡量风险、益处和费用。,联合治疗,是指NSAIDs、激素和改变病情药中一种或一种以上等同时联合应用，其目的是希望在不同的环节打断免疫病理反应。最初主要应用在类风湿关节炎的治疗，但后来实践也可用于其它风湿免疫病如SLE。,其他风湿病治疗药物,软骨保护剂,(Chondroprotective agents),透明质酸：玻璃酸钠注射液硫酸氨基葡萄糖：维骨力、奥泰灵,硫酸氨基葡萄糖,为第一个改变OA病情药或慢作用药,即能抗炎止痛,又可延缓膝OA的发展,被称为软骨保护剂。氨基葡萄糖为软骨的基本成分；GS的作用机制为刺激软骨蛋白聚糖生物和II型胶原合成；减少MMP、IL-1。,骨质增强剂,抗骨吸收药物,雌激素：利维爱、倍美力等。双膦酸盐类：依膦、福善美等。降钙素：益钙宁、密钙息等。雌激素受体调节剂：他莫昔芬等。异丙氧黄酮。类固醇类化合物：苯丙酸诺龙等。,促进骨形成药物,氟化物：氟化钠等。孕激素：炔诺酮等。维生素D：罗钙全、立庆等。甲状旁腺素。,钙制剂,常用钙制剂的分类,无机钙 第一代：磷酸氢钙（维丁钙片等） 第二代：天然生物钙（肾骨胶囊等） 第三代：碳酸钙（钙尔奇D、凯思立等） 有机钙 第一代：葡萄糖酸钙; 乳酸钙（盖中盖） 第二代：枸橼酸钙 第三代：氨基酸螯合钙（乐力等）,降尿酸药物,促尿酸排泄药,丙磺舒苯溴马隆（痛风利仙）苯磺唑酮,抑制尿酸生成药,别嘌呤醇,高尿酸血症与痛风,痛风的定义,痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一组疾病。临床特点：高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、慢性结节肿、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常并发心脑血管疾病而危及生命。,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuricimia） 是指370C时血清中尿酸含量男性超过416mol/L (7.0mg/dl)；女性超过357mol/L(6.0mg/dl)。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,痛风患病年龄与性别男性 中年以上占患病率的95 患病高峰年龄在50岁左右女性 约占患病率的5左右 多发生在绝经期后,流 行 病 学,继发性痛风的病因,嘌呤合成增多：葡萄糖6-磷酸酶缺乏核酸转换增加：慢性溶血、红细胞增多症、骨髓增生性疾病及放化疗肾脏清除减少：肾功能减退、药物或中毒所致尿酸排泄减少,痛风的临床表现,痛风患者的自然病程及临床表现1.无症状高尿酸血症期2.痛风性关节炎和/或痛风性肾病发作期3.发作间歇期4.痛风石形成期 痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病，约25的痛风患者死于心脏和血管意外,很多病人在首次痛风发作前很多年就会出现血尿酸水平增高。尿酸在血清中的溶解度为7mg/dl，尿酸水平越高，痛风发作的危险越大，但有些病人痛风发作时血尿酸水平却“正常”，还有病人虽然血尿酸水平很高，但从未发作过痛风,无症状高尿酸血症,急性痛风性关节炎,痛风第一次发作通常在40岁左右，单纯的高尿酸血症通常没有症状。6070首发于拇趾跖关节，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液。最终造成关节畸形。急性痛风发作通常出现在夜间或清晨，通常在几小时内达到顶峰，常不能被触及，皮肤发红发亮，并会导致脱屑。,以下关节常会发生痛风足跟踝关节膝关节肘关节腕关节指关节,痛风发作通常会持续数天，并且可自行缓解,痛风间歇期,此期通常无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高如间歇期不降低血尿酸浓度(5.5-6mg/dl)，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重,痛风石形成,如果痛风不进行治疗，将会失去行动能力。现在大多数病人因早期的诊断和治疗而幸免于此,痛风的实验室检查,血尿酸增高420mol/L滑液尿酸盐结晶痛风结节抽吸物尿酸盐结晶,痛风的X线检查,软组织肿胀关节软骨缘破坏骨质凿蚀样缺损骨髓内痛风石沉积,痛风性关节炎的诊断标准,具备以下三项中一项者可以确诊关节液白细胞内有尿酸盐结晶痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶具有美国风湿病协会关于急性痛风性关节炎诊断标准12项中6项以上者,痛风性关节炎的诊断标准,具备以下三项者亦可确诊典型急性发作单关节炎之后有一无症状间歇期持续的高尿酸血症用秋水仙碱治疗关节炎可迅速缓解,高尿酸血症与肾脏损害,肾结石尿酸盐肾病,肾脏损害,肾脏损害,痛风性肾病：慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。急性高尿酸肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。尿酸性肾结石：2025并发尿酸性尿路结石，多数患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。,尿酸性肾病,急性病变-急性肾功能衰竭 尿酸盐结晶梗阻 药物导致 间质性肾炎慢性改变-慢性间质性肾炎 尿酸性结石 梗阻性肾病 感染 药物相关性肾病,鉴别诊断,慢性尿酸性肾病引起的肾功能不全和慢性肾衰引起的继发性高尿酸血症，后者具有以下特点：男女发病率无显著差异；发病年龄较早，多见于30 50岁；血尿酸水平较高，大多594.8umol/L；尿酸排泄较少,24小时小于2379umol/L；病史中痛风少见，一般小于5%。,尿酸结晶沉积在肾及尿路，形成泥沙样、沙砾样或大的结石平均发病年龄44岁，多在首次关节炎两年后形成尿酸溶解度低于其他盐类，因此形成结石机会也多,尿酸肾结石,梗阻：泌尿系管腔内堵塞，积水局部损伤：大的较固定的尿酸结石感染：当结石合并感染可加速结石增长和肾实质损害肾组织为脂肪组织代替尿酸盐沉积：主要是髓质内，特别是集合管和亨利袢,尿酸肾结石病理,高尿酸血症与心血管疾病,尿酸水平与CVS病发生率明显相关 NHANESI STUDY (AM J Epidemiol 1995) 随访13.5年，每增加1mg血尿酸，心血管死亡率增加1.48倍。相当于胆固醇增加40-60mg/dl，经纠正舒张压、体重、应用抗高血压利尿剂后。 Chicago Heart Association Roject Detection in Industry (1989) 研究6797例，随访11年，高尿酸与多种疾病的高死亡率均相关。,高尿酸与高血压的进展相关 高尿酸在 25% 高血压病人中存在 在降压治疗（尤其是利尿剂治疗）病人中发生率为40-50% 在发生高血压性肾功能不全的病人中可达75% 高尿酸在高血压病人中与心脑血管事件发病呈正相关 高尿酸在妇女和老年人中反映高血压死亡率的升高,高尿酸血症