肿瘤标志物在肺癌的应用改版

肿瘤标志物在肺癌的临床应用,常州市第七人民医院检验科许柯青,肺癌定义,肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管粘膜上皮，或起源于腺体或肺泡上皮。,流行病学,发达国家肺癌发病率，在男性占常见恶性肿瘤首位，女性占第二、三位甚至首位WHO报告：肺癌居癌症死因第一位我国肺癌居癌症死因第三位，城市居第一，农村居第四位肺癌的5年生存率低于15%，在814%确诊时85%已为晚期,CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺癌的流行病学,CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺癌的流行病学男性死亡率,CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺癌的流行病学女性死亡率,危险因素,吸烟 benzopyrene 吸烟指数 主动与被动吸烟职业危害 石棉 石棉与吸烟有协同致癌作用空气污染 outdoor pollution indoor pollution 电离辐射既往肺部疾病 结核病尤其结核瘢痕者 肺梗塞 支扩 结节病 硬皮病 肺间质纤维化 慢性脓肿遗传因素其它 饮食与营养 维生素A,肺癌,主要的肺癌类型： 小细胞肺癌（SCLC）：25% 浸润性高，生长迅速，疾病早期通过淋巴结转移到远处脏器 非小细胞肺癌（NSCLC）：75% 组织学亚型：腺癌、鳞癌和大细胞肺癌（LCLC）；手术是唯一 治愈方案治疗取决于肺癌的组织学分型： 非小细胞肺癌早期和其他肺转移瘤（单一病灶）大部分手术切除 晚期NSCLC，小细胞肺癌和多处肺转移癌选择放疗或（和）化疗,肺癌诊断方法：,胸部X线检查CT 仿真内窥镜成像MRIPET（正电子发射计算机体层扫描技术）ECT (单点子发射计算机断层显像）痰脱落细胞检查 痰标本4-6次为宜 SCLC细胞学与组织病理学符合率最高，鳞癌次之，腺癌最低支气管镜检查 诊断 治疗经胸壁细针穿刺活检纵隔镜 胸腔镜其他细胞或病理检查开胸肺活检免疫及血清学检查,肺癌的诊断,常用诊断 胸部影像学检查： 鉴别NSCLC和SCLC非常必要 鉴别诊断可疑肺部肿块和性质不明的肺结节对选择治疗方案非常重要*病情不稳定或条件不允许、无法开展病理检查，可辅助明确组织学类型,CYFRA21-1、 NSE 、和proGRP 辅助明确肺癌的组织学类型并指导治疗方案的选择,肺癌的肿瘤标志物,肺癌可产生多种肿瘤标志物：癌胚抗原（ CEA ）神经元特异性烯醇化酶（ NSE ）细胞角蛋白片段19 （ CYFRA 21-1 ）胃泌素释放肽前体（ProGRP）鳞状细胞癌抗原（ SCC ）NSE和ProGRP仅由SCLC产生，具有鉴别诊断作用，因临床原因或医疗条件限制不能活检时更具特别意义。,肺癌常用的肿瘤标志物（EGTM/NACB）,细胞角蛋白片段19 （CYFRA21-1）生理学和生物化学,特点细胞角蛋白是上皮中间纤维丝亚基的结构蛋白;广泛分布在正常组织表面, 如层状或鳞状上皮中在恶性上皮细胞中,激活的蛋白酶加速了细胞降解，使得大量角蛋白片段 释放入血已明确20种不同的细胞角蛋白多肽，可用于肿瘤病理的分化完整的细胞角蛋白多肽几乎不溶，片段可溶，因此可在血清中检测细胞角蛋白片段-19，Cytokeratin 19 Fragment (分子质量约为30KD）,能与两株单克隆抗体KS19.1和BM19.21特异结合故称为CYFRA21-1（由于癌症分泌入血，非小细胞肺癌常见）,细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）适应症和临床应用,神经元特异性烯醇化酶（NSE）生理学和生物化学,性质烯醇糖酵解神经元特异性同工酶，分子量约为80 kD3个免疫源性不同的，和亚基形成不同的二聚体异构体，亚型和，也被称为神经元特异性烯醇化酶（NSE）或-烯醇。主要在神经元以及神经内分泌细胞来源的肿瘤中出现高表达，如 -小细胞肺癌（SCLC） -神经母细胞瘤,透析患者，白血病可导致NSE水平升高,神经元特异性烯醇化酶（NSE）适应症和临床应用,胃泌素释放肽前体（ProGRP）生理学和生物化学,特点胃泌素释放肽（GRP）是一个重要的调节因子胃肠激素和哺乳动物对应的两栖类蛙皮素调节胃粘膜释放胃泌素GRP受体在SCLC中高表达并广泛分布在哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道前蛋白原裂解出一个信号肽之后，经过呈递形成含有27个氨基酸的GRP和含有68个氨基酸的proGRP GRP在血清中的半衰期短，仅为2分钟血浆中难以检测GRP使用免疫检测法检测proGRP，其在血液中半衰期较长,胃泌素释放肽前体（ProGRP）适应症和临床应用,SCLC高特异性的肿瘤标志物（少数NSCLC也出现浓度异常，但其浓度 明显低于SCLC）血清浓度与肿瘤侵润范围相关浓度150 pg/mL提示SCLC的可能性高达93%ProGRP和NSE联合应用，SCLC检出的灵敏度提高至60-70%建议在以下临床实践中应用： -疑似支气管肿瘤 -SCLC的鉴别诊断 -肺结节的鉴别诊断 -怀疑肿瘤诱发的多神经病变 -SCLC和神经内分泌癌的随访和治疗监测,对于SCLC，ProGRP 不能代替NSE，约15-20%的肺癌仅表达ProGRP 或 NSE,肿瘤标志物在肺癌的应用,肺癌的诊断与鉴别诊断肺癌组织学分型与分期肺癌治疗疗效的监测肺癌的预后评估,肺癌的诊断与鉴别诊断合理的选择肿瘤标志物,肿瘤标志物与肺癌的诊断NSCLC肺癌的诊断和鉴别诊断,肺癌、肺部良性疾病和健康人CYFRA21-1的水平有显著性差异肺部不能明确诊断的病灶，如果伴有检测结果的增高（大于30ng/mL），预示患原发性支气管肺癌的可能相当高CYFRA21-1的水平还可以反应病灶内部是否形成空洞,Satoh H, et al. Lung Cancer. 2005;48(1):151-2.,肿瘤标志物与肺癌的组织分型CYFRA21-1与肺癌鳞癌相关性最高,Zaeska M, et al. Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.,肿瘤标志物与肺癌的分期CYFRA21-1与肺癌的TNM分期相关,Karnak D, et al. Lung. 2001;179(1):57-65.,肿瘤标志物与肺癌的诊断NSE用于小细胞肺癌的诊断,小细胞未分化肺癌的NSE水平最高， NSE对SCLC的诊断具有较高的特异性和灵敏度，灵敏度高达93%，阳性预测值高于92%NSE水平随着肿瘤分期的升高而增高，广泛期肺癌患者NSE水平明显高于局限期患者的水平,1.Fizazi K, et al. J Cancer, 1998, 82 (6): 2161-21682. 蔡燕燕, 等. 中国肿瘤. 2007,肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断ProGRP与SCLC,ProGRP 特异性=95%鉴别非恶性肺疾病的敏感性=86.5%鉴别其他类型的肺癌的敏感性=83.8%广泛期ProGRP的水平高于局限期有转移的proGRP的水平高于无转移肺癌,Hye-Ran Kim et al J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630,ProGRP在非恶性肺疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌的水平分布ProGRP对SCLC诊断有很好的特异性,M Takadal., et al. British Journal of Cancer (1996) 73, 1227-1232,肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断ProGRP与SCLC,肺癌治疗的监测肿瘤标志物的意义,用于疗效监测的肿瘤标志物：肿瘤标志物的初始水平可作为治疗监测的相关标志，并可作为肿瘤治疗后监测的基础水平治疗完成后的肿瘤标志物浓度下降可用于初步评估残留肿瘤组织和肿瘤完全消除的程度治疗前升高而于治疗后明显下降：是一个重要的预后良好的指标治疗后肿瘤标志物的浓度不下降或下降很少：预示着肿瘤治疗不完全或存在多发性肿瘤,肺癌治疗的监测理想的变化,肿瘤标志物与肺癌治疗的监测CYFRA21-1反映肺癌手术的效果,复发患者,未复发患者,手术完全切除的患者，CYFRA21-1迅速下降至正常水平，且维持在一个较低的水平（虚线)术后出现CYFRA21-1水平的持续升高，则提示肿瘤的复发，并且这种改变在临床症状出现数月前,Yeh JJ, et al. Lung. 2002;180(5):273-9.,CYFRA21-1早期发现肺癌远处转移IV期NSCLC,Pavievi R, et al. Coll Antropol. 2008 Jun;32(2):485-98.,接受综合治疗IV期NSCLC患者（鳞癌），局部复发后患者血清的CYFRA21-1水平升高早于临床诊断,肿瘤标志物与肺癌治疗的监测NSE指导肺癌的临床治疗,小细胞肺癌对放化疗比较敏感，但缓解时间短，易出现化疗的耐药化疗有明显反应的患者NSE水平在3个周期的化疗后平均下降17.0ng/ml对化疗无反应者，血清NSE不下降或下降幅度不大NSE水平在治疗后会出现一过性升高出现复发或转移的患者NSE水平会持续升高,张丽君, 等. 国外医学分册. 2001,（28):2, 136-138Ebert W, et al. J Anticancer Res, 1997,17(4B):2875-2878.,肿瘤标志物与肺癌治疗的监测NSE监测小细胞肺癌的复发和转移,血清NSE在复发前12周出现持续升高，且早于临床影像学检查NSE水平与肺癌转移程度相关，但与转移的部位无关复发前出现NSE升高，复发部位临床一般不易探查，如肾上腺、肝脏、深部淋巴结的转移复发出现NSE升高，进行补救化疗的敏感性要远高于NSE不升高的,NitaT, et al. Br J Cancer,1996,74(3):463-467,肿瘤标志物与肺癌预后的评估,肺癌的预后与治疗前肿瘤标志物的基础水平存在关系：基础水平越高可能处于癌症晚期通常预后较差基础水平正常或仅轻微升高：可能是不表达或者表达受到抑制提示肿瘤无疾病复发时间的延长提示生存期延长,肿瘤标志物与肺癌预后评估CYFRA21-1早期预测NSCLC的生存,I期NSCLC患者术后血清CYFRA21-1和CEA水平升高，提示这部分患者存在较高的早期死亡风险肿瘤指数（TMI）评估I期NSCLC患者生存率的研究发现TMI与患者生存率呈反比A：TMI0.83 A vs B， p=0.017，A vs C， p=0.0008,B vs C， p=0.077.,Muley T, et al. Anticancer Res. 2004 :24(3b):1953-6.,肿瘤标志物与肺癌预后评估NSE治疗前的水平与患者中位生存时间相关,治疗前SCLC患者的NSE血清水平反映肿瘤负荷的大小治疗前血清NSE水平特别高的患者预后一般不佳,Wjcik E, et al . Anticancer Res. 2008 Sep-Oct;28(5B):3027-33.Zaeska M, et al . Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):1