金属铂配合物抗肿瘤药

抗肿瘤药物,癌症是严重危害人类健康的一大顽症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明, 预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300 万人, 发展中国家为600 万人, 全年预计死亡人数达900 万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。化疗是治疗癌症的重要手段, 但是其毒副作用较大, 于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。,自1965 年美国Ro senberg 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来 1 , 金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注, 开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入, 新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来。其中包括某些新型铂配合物、有机锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍生物、稀土配合物、多酸化合物等。,抗癌金属配合物的进展,-铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质, 一直在高新技术方面发挥着重要的作用, 被喻为现代工业的维生素。1978 年：第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisp lat in) 上市。1986 年第二代铂族抗癌药物卡铂(Carbop lat in) 上市。1996 年第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(O xalip lat in)在法国上市。-随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解, 铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一。,抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,金属铂配位物,最早用于临床的铂络合物是顺铂。1、顺铂（Cisplatin, 顺氯氨铂） 顺式-二氯二氨合铂，反式异构体无抗肿瘤活性。,抗肿瘤药-金属铂配合物第一代铂类抗癌药顺铂(Cisp lat in),抗肿瘤药-金属铂配合物第一代铂类抗癌药顺铂(Cisp lat in),顺铂公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。顺铂的化学性质：固态、室温稳定，水溶液中不稳定。临床供用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干粉。临用前以注射用水溶解，注射给药。但顺铂的水溶性差，缓解期短，大剂量对肾脏有毒性。,2、,从分子结构看, 顺铂的化学性质活泼, 当它到达DNA 时,DNA 的碱基嘌呤(N 7) 取代配位水, 形成cis2P t (NH3) 2 DNA 的加合物, 从而阻止了DNA的正常复制, 抑制癌细胞的分裂。顺,抗肿瘤药-金属铂配合物第二代铂类抗癌药卡铂(Carbop lat in),顺铂虽然已经应用于临床, 有较好的疗效, 但由于它水溶性小, 使肿瘤细胞产生获得性耐药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性, 易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减少它的毒性, 人们尝试对它作结构上的修饰。卡铂便是其中之一。,抗肿瘤药-金属铂配合物第二代铂类抗癌药卡铂(Carbop lat in),卡铂化学名为1, 12环丁二羧酸二氨合铂( ) (配合物2)。结构式中引入了亲水性的1, 12环丁二羧酸作为配体, 因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂, 其作用机理与顺铂相同, 虽然其化学稳定性好, 毒性小, 但是它与顺铂有交叉耐药性(交叉度达90% )。,抗肿瘤药-金属铂配合物第三代铂类抗癌药 奥沙利铂,奥沙利铂的化学名为(1R , 2R ) 21, 22二氨环己烷草酸根合铂( )。,抗肿瘤药-金属铂配合物第三代铂类抗癌药 奥沙利铂,作为第一个上市的二氨基环己烷(dach) 作为载铂配体的一类铂配合物, 它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用, 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。该药是对结、直肠转移癌, 尤其是对耐52FU 的结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物,抗肿瘤药-金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物,1单核铂() 阳离子型配合物（1）三胺阳离子型铂类配合物：,抗肿瘤药-金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物,（2）含P t2S 键的阳离子铂类配合物,抗肿瘤药-金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物,2、反式构型的铂() 的配合物 很长一段时间以来, 人们认为反式构型的铂( ) 的配合物是无抗癌活性的。可是近年来的研究表明, 某些反式构型的铂( ) 的配合物不仅具有抗癌活性的, 甚至有的还明显高于顺式。,抗肿瘤药-金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物,3四价铂类配合物,通常四价铂配合物有较好的稳定性, 脂溶性好, 克服了顺铂、卡铂的易在消化道降解的缺点, 有希望成为新一代的口服抗癌药。,抗肿瘤药-金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物,目前已有三种配合物作为临床研究对象: Terap lat in (配合物7)、C H I(配合物8