王瑾早产儿呼吸疾病防治策略

早产儿呼吸疾病的防治策略,复旦大学附属儿科医院新生儿科 王瑾2015年11月20日,新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）呼吸系统先天畸形吸入综合征感染性肺炎气漏胸腔积液肺出血新生儿持续肺动脉高压呼吸暂停支气管肺发育不良（BPD）,早产儿常见呼吸疾病,新生儿呼吸窘迫综合症NRDS：neonatal respiratory distress syndrome新生儿肺透明膜病HMD ：hyaline membrane disease,肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)II型肺泡细胞产生降低肺泡表面张力围产期PS特点 胎龄22-24周产生少量 胎龄35-36周迅速增加 生后72-96小时产生PS维持正常呼吸,早产儿呼吸窘迫综合征：肺透亮度明显降低、细颗粒、网状阴影、支气管充气正常判断：IIIII度呼吸窘迫综合征,“ 白肺”（呼吸窘迫综合征IV度）,肺透明膜形成,肺泡萎陷,NRDS防治存在的问题和争议发病对象变化,发生率增加，除小早产儿外，还有以下对象：晚期早产儿剖宫产足月儿先表现湿肺，后进展为NRDSSP-B缺陷,NRDS防治存在的问题和争议产前预防,强有力证据显示产前应用激素对RDS有明确的预防作用 但重复多疗程使用是否安全？,许多涉及出生时稳定早产儿病情的处理并没有循证医学依据，其中包括用氧和气道正压通气，有时甚至可能是有害的,NRDS防治存在的问题和争议复苏氧疗,针对不同胎龄早产儿，选择最佳制剂、最适合剂量、使用时机，均不清楚,NRDS防治存在的问题和争议PS治疗,可以挽救生命，但同时导致肺损伤 如果可以使用CPAP，应尽量避免使用 机械通气,NRDS防治存在的问题和争议机械通气,NRDS防治存在的问题和争议支持治疗,为使NRDS患儿获得最佳远期疗效，必须给予良好的支持治疗 包括体温、液体疗法、营养支持、动脉导管开放的处理、改善循环,European consensus guidelines on the management of NRDS in PretermInfants-2013 UpdateNeonatology, 2013, 103(5): 353-368,一、产前预防更加规范,二、出生早期的处理,三、肺表面活性物质的应用,给早产儿经气管插管导管输注表面活性物质,四、氧疗问题,五、更加重视CPAP的作用,六、机械通气策略,七、尽可能减少机械通气使用,八、加强感染的防治,九、更加重视综合支持治疗 （一）体温控制,九、更加重视综合支持治疗 （二）液体和营养治疗,九、更加重视综合支持治疗 （三）维持组织灌注,九、更加重视综合支持治疗 （四）动脉导管开放的治疗,十、其他问题,呼吸暂停 apnea,呼吸暂停 20秒，发生青紫，心率减慢,不同体重早产儿呼吸暂停发生率,Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,一、病因 原发性：早产儿呼吸中枢不成熟 继发性：继发于各种疾病二、机制 对低氧血症和高碳酸血症的呼吸反应减弱 对气道刺激过度抑制反应三、临床表现 呼吸暂停、心率减慢、青紫,三、预防 1. 体位，保持气道通畅 2. 胃食道反流 3. 继发因素：感染、颅内出血、 内环境及电解质紊乱四、治疗 1. 刺激呼吸 2. 氨茶碱、咖啡因 3. 无创呼吸支持机械通气 4. 治疗原发病,早产儿原发性呼吸暂停治疗步骤,简单的触觉刺激和特殊睡眠姿势能减少或终止轻度呼吸暂停的发作。,对于大多数AOP患儿，甲基黄嘌呤是主要的治疗措施。,如果AOP仍存在，在药物治疗基础上，加用可变流量的正压通气或鼻导管吸氧。,气管插管和机械通气治疗谨慎应用，仅用于严重和复发的AOP。,咖啡因治疗早产儿呼吸暂停：短期及中长期研究（CAP研究）,大样本，多中心，随机，安慰剂对照临床研究2006例出生体重介于 500-1250g新生儿，包括AOP预防和治疗用药，以及预防拔管失败使用咖啡因。,NEJM 2006; 354:2112-21 ; NEJM 2007; 357: 1893-1902; JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82.,CAP研究结果小结,短期研究结果显示:- 枸橼酸咖啡因治疗组降低患儿吸氧率，缩短正压通气治疗时间- 降低需要治疗的动脉导管未闭（PDA）患儿比例- 两组患儿不良反应发生率无显著差异中期研究结果显示:- 枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常（如脑瘫、认知功能发育迟缓）患儿比例显著降低长期研究结果显示:- 随访5年，枸橼酸咖啡因治疗组没有发现新增风险- 有助于改善患儿运动功能、视觉感知功能和运动协调能力,咖啡因与茶碱治疗早产儿呼吸暂停：系统回顾分析,咖啡因和茶碱治疗AOP不良反应发生率meta分析不良反应：烦躁、心动过速、低血压、恶心呕吐、喂养不耐受、 腹胀、胃肠道出血、高血糖及电解质紊乱,Henderson-Smart DJ(2013). The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2013, Issue 3,咖啡因临床应用及注意事项,减少呼吸暂停发生提高撤机成功率肺保护作用减少支气管肺发育不良的发生脑保护作用减少脑及肠道血流对生长发育的影响血药浓度监测,咖啡因用法（倍优诺 ）,负荷剂量静脉输注（30min内）枸橼酸咖啡因 20mg/kg（相当于咖啡因 10mg/kg）,维持剂量每24h静脉输注（10min内）或口服枸橼酸咖啡因 5mg/kg（相当于咖啡因 2.5mg/kg）,倍优诺药品说明书,2013欧洲RDS指南AOP治疗,早产儿呼吸暂停应该使用咖啡因治疗（A）咖啡因有助于准备撤机的早产儿（A） 2013欧洲RDS指南对AOP治疗的药物推荐有机械通气高危因素,体重低于1250g,需要无创呼吸机辅助通气的早产儿，同样应使用咖啡因（B）,支气管肺发育不良 Bronchopulmonary dysplasia，BPD慢性肺疾病 chronic lung disease， CLD,BPD定义的发展,第一阶段：Northway（N Engl J Med.1967）1. RDS，有机械通气史2. 生后28d仍需用氧（机械通气、CAPA or 吸氧）3. 胸片异常 囊泡形成、肺气肿 或肺不张,BPD定义的发展,第二阶段：Bancalari （J Pediatr 1979）1. 机械通气史至少1st 3d 2. 生后28d仍呼吸困难3. 用氧才能维持PaO250 mmHg 4. 胸片异常，80年代90年代初广泛应用,BPD定义的发展,第三阶段：Shennan等 （Pediatrs 1988）1. 矫正胎龄36 weeks 仍需用氧2. 是肺部长期预后的更好指标3. 用CLD这一术语替代所有“新”、“旧”形式的BPD （也包括Wilson-Mikity综合症）,BPD定义的发展,第四阶段：2000年6月BPD研讨会美国国家儿童保健和人类发展研究院 (NICHD)研讨会1. 一致通过用BPD这一名称替代CLD2. 与发生在婴儿期的其它慢性肺疾病区别3. 制定了BPD新定义，并根据病情的严重性分度Jobe & Bancalari，Report of Workshop on BPD, NICHDAm J Respir Crit Care Med, 2001, 163:1723,BPD定义的发展,最新定义： BPD是指任何氧依赖（21%）超过28天，或至纠正胎龄36周并分度， 肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据,概 念,经典BPD：Old BPD多见于较大的早产儿（胎龄34w、体重2.2kg)原发病：多见于NRDS吸氧：吸高浓度O2数周、高气道压机械通气、无 PEEP，生后28天依赖吸氧或呼吸机组织学：气道上皮损害，平滑肌增生，过度充气和肺塌陷交互存在广泛纤维化，严重血管高压损害,18 h,48 h,6 MON,“Old BPD“胸片：早期：两肺毛玻璃样晚期：肺不张、通气过度、囊泡形成,概 念,新型BPD：New BPD，CLD多见于极不成熟早产儿(BW1000g、胎龄26周）早期仅轻度或无呼吸疾病，不需呼吸机或高浓度氧生后12周内逐渐出现对氧或辅助通气依赖，并持续时间矫正胎龄36周仍需要补充氧气 组织学：肺泡复杂性降低，肺泡简单化和增大，畸形的血管构建Shennan et al. Pediatrics 1988; 82(4): 527-32Bancalari，Neo Reviews 1：e2-e5，2001Jobe，Pediatr Res. 46：641-643，1999,1 Mon,10 Mon,“New BPD“,BPD的预防,BPD还没有一项非常有效的治疗方法只能采取综合防治,BPD早期预防=NRDS防治策略,产前预防：产前激素使用、胎膜早破孕母抗生素应用、产前转运、产房处理：复苏用氧、空氧混合使用、复苏中通气需控制潮气量、PS应用、INSURE技术早期无创呼吸支持：CPAP（COIN+NICHD研究）、NIPPV、NHFO、早期PS治疗：,早期感染防治：严格控制氧疗：机械通气策略：插管通气时机、HFO并无明显优势、轻柔通气、缩短通气使用时间、尽量避免低碳酸血症如何尽早撤机：咖啡因、CPAP、NIPPV、PS、INSURE、可允许性高碳酸血症,预防BPD通气策略总结,有创通气： 无证据证明HFOV有预防BPD的保护作用 容量保证通气、同步通气疗法能降低BPD发生和死亡率无创通气: 与有创通气相比，CPAP预后更好，但大部分试验无临床差异 对通气治疗的患儿，早期PS治疗，积极撤机，早期拔管后予CPAP治疗预后趋势更好,BPD的治疗防治肺部感染,抗生素应用抗真菌药肺部物理治疗,足够的热卡，120 kcal/kg.d多种维生素、微量元素：Vit A, E, D尽早开始并建立肠内喂养,BPD的治疗积极营养支持,BPD的治疗适当控制液体,避免不恰当的液体负荷肺水肿依据时，适当限制100-120ml/kg.d,BPD的治疗激素应用,激素作用：抗炎，抑制炎性细胞和介质激素使用时间：早期VS晚期不良反应：平衡利弊局部使用激素：,BPD的治疗iNO,Kinsella (2006) : 胎龄1000g早产儿减少50%的BPD发生率Mercier JC et al (2010): EUNO 研究早期使用一氧化氮的RCT对预防BPD无效果NIH Consensus Development Conferen