新版gmp实务教程 第十一章 委托生产与委托检验管理

课程药品生产质量管理技术教材：新版GMP实务教程第十一章 委托生产与委托检验管理,广东食品药品职业学院制药系,制药工程学院,广东食品药品职业学院制药系,内容提要：,GMP（2010年修订）第十一章 委托生产与委托检验,第一节 概述,第二节 委托方管理,第三节 受托方管理,第四节 合同管理,GMP（2010年修订）第十一章 委托生产与委托检验 ,第一节原则第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。第二节委托方第二百八十条委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。第二百八十一条委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。第二百八十二条委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。第二百八十三条委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。 第三节受托方第二百八十四条受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。第二百八十五条受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。第二百八十六条受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。第四节合同第二百八十七条委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。第二百八十八条合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。第二百八十九条合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。第二百九十条合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方应当能够随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。第二百九十一条合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。第二百九十二条委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。,第一节 概述,委托生产概念委托生产类型委托生产管理规定委托生产申请流程委托生产申报资料委托生产事项申请延期申报资料,药品委托生产是指合法取得药品批准证明文件的企业委托其它药品生产企业生产该药品品种的行为。 ,委托生产的类型 （1）产能不足的委托生产（2）异地改造委托生产 （3）中药前处理及提取委托生产（4）化学原料药委托生产（5）生化原料药委托生产（6）境外厂商委托生产,疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得委托生产。 注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批。 ,委托生产申请流程（1）现场考核 （2）试制三批样品 （3）现场抽样、检查申请 （4）委托生产审批,委托生产申报资料（1）委托生产书面申请报告（包括委托方和受托方的概况、委托生产原因、委托生产时限、生产过程的监控模式等），另附药品委托生产申请表(省局审批的一式2份，国家局审批的一式5份)。（2）委托方对受托方生产和质量保证条件的考核情况；（3）委托方和受托方的药品生产许可证、营业执照复印件；受托方药品生产质量管理规范认证证书复印件；（4）委托方拟委托生产药品的批准证明文件复印件并附质量标准、生产工艺。 （5）委托方拟委托生产药品经批准的包装、标签和使用说明书实样。（6）委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标（7）委托生产合同（要具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利和义务）。（8）受托方所在地省级药品检验所出具的连续三批产品检验报告书。委托生产生物制品的，其三批样品由本省药品检验所抽取、存封，由中国药品生物制品检定所负责检验并出具检验报告书。,原委托生产事项申请延期申报资料（1）申请延期委托生产书面报告（包括委托方和受托方的概况、延期委托生产原因、委托生产时限、生产过程的监控模式等），另附药品委托生产申请表(省局审批的一式2份，国家局审批的一式5份)。（2）前次批准的药品委托生产批件复印件。（3）委托方和受托方的药品生产许可证、营业执照复印件，受托方药品生产质量管理规范认证证书复印件。（4）前次委托生产期间，生产、质量情况的总结（包括每批次产品的质量情况）。（5）与前次药品委托生产批件发生变化的证明文件。,第二节 委托方管理,委托生产评估受托方情况调查受托方企业资质受托方质量体系受托方情况审核审核内容审核组织及人员审核程序委托生产批准委托生产监控委托检验委托生产档案,受托方企业资质受托生产企业应持有药品生产许可证，并获得GMP证书，委托品种须在其生产范围内。,受托方质量体系（1）厂房、设施、设备条件。（2）技术水平和管理水平。（3）如由受托方备料其主要原材料来源。（4）质量保证体系。（5）人员及培训。（6）产品质量。受托企业产品质量稳定，近三年内无产品不合格质量公告记录和质量事故。（7）生产能力。（8）企业信誉。企业信誉良好，近三年无生产销售假劣药行为处罚记录。（9）协作态度。合作态度良好，积极改进自身缺陷，并承诺尊重委托方知识产权包括商标权，为生产受托产品改造生产厂房、设施、设备，并对生产工艺改进。,审核内容对供应商的质量审核的内容主要是产品质量审核、过程质量审核、质量管理体系审核，即前述调查的内容。,审核程序（1）成立委托生产评审小组。（2）制定委托生产审查方案。（3）委托生产审核小组成员的选择和确定。（4）委托生产审核范围和重点。（5）委托生产审核现场考察确认程序与方法。（6）委托生产委托生产的确定及受托方需改进项目及措施。,委托生产企业应进行完善技术研究工作，保证产品质量。 （1）应开展生产设施、设备变更对产品工艺影响的研究，委托方应依据验证结果为受托方提供合理的生产工艺及产品工艺关键控制点，以有效指导受托方生产。（2）委托方应确保受托方提供的所有产品和物料符合质量标准，或由受权人批准放行。（3）产品工艺或检验仪器发生变更后，应对检验方法进行验证和比对，其中验证的内容应包括鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、制剂中有效成分含量测定、溶出度、释放度等内容。（4）委托方应对受托方每年生产的前三批药品进行稳定性考察，同时应积累多批次产品质量数据，便于考核受托方生产质量的稳定性。,第三节 受托方管理,受托方应做到下列要求按GMP要求建立完善的药品生产企业管理机构，确定每个机构和每个管理岗位配备足够数量的管理人员与专业技术人员，生产部门配备具备专业技能的生产人员和辅助人员，确定部门和人员的职能，明确权力和责任，对人员要进行法律法规及专业知识和专业技能培训和考核，对企业管理标准、技术标准和操作程序的培训，对委托生产的工艺、生产程序、质量要求和设备操作进行培训，对人员进行作业指导和监督，并对其绩效考核。按GMP要求对委托生产设计与研发并进行确认和验证，确保委托生产的产品符合委托方标准要求并可在符合GMP要求的厂房内能连续生产出符合委托方的质量标准及预期要求的产品。厂区划分出足够空间的生产区、辅助区、仓储区、行政区、生活区等，按要求建设足够数量和空间的生产厂房，并对有空气净化区域严格划分，严格按要求进行建设、安装、调试，并对设备、器件、器具和材料进行确认，对设备的工作过程和工艺技术进行验证。建立严格的物料管理标准，从供应商审核、确定，原辅料、包装材料 的采购、验收、仓储、养护必须有完善的流程和标准，并得到委托方批准并有确认过程，物料和中间产品发放使用严格按生产指令发放，退料必须有严格完备的手续并对物料进行质量确认。,第三节 受托方管理,受托方应做到下列要求严格按程序和标准组织生产，企业的生产管理和质量控制活动符合GMP规范要求和委托方要求。根据委托生产合同下达生产指令，准备生产人员、生产文件、和物料，严格按生产工艺规程和岗位操作法及标准操作程序执行生产作业，并对生产过程及中间产品、产品进行质量控制、检查、检验和复核，并对每步生产过程进行质量确认，并定期对生产和程序和工艺进行验证。对完成生产的产品按委托方制定的内控标准进行全检，产品合格并经质量受权人审核该批产品生产过程的记录符合规范，批准后方可放行。在委托生产全过程中注重风险管理，对影响产品质量的环节进行风险评估，特别是从事高风险产品的委托生产，在生产力求避免差错，做好纠正、预防措施，避免和减小偏差，避免污染和交叉污染的情况发生并做好所有记录。在接受委托生产中，如因工艺和生产需要，对厂房、设施、设备、物料、工艺、检验方法等变更时，应报请委托方批准并做确认和验证或持续稳定性考察。按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,第四节 合同管理,合同应明确规定哪一方负责物料的采购、检验和放行；哪一方负责生产和质量控制（包括生产过程控制）；哪一方负责取样和检验。如果是委托检验，合同应明确受托方是否应去生产厂取样。生产、检验和发货记录及标准品应由委托方保管，或可供委托方查阅。对与产品质量评价有关的用户投诉或怀疑质量有问题的任何记录，均应按委托方制定的缺陷产品和召回产品程序处理，并允许委托方查阅。合同中应允许委托方参观受托方的工厂。受托方的检验必须接受药品监督管理部门的监督检查。合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。合同应当规定何方负责物料的采购、运输、保管、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。在委托检验的情况下