证候类中药新药临床试验的证候诊断路径思考

1/9证候类中药新药临床试验的证候诊断路径思考证候类中药新药临床试验的证候诊断路径思考证候，是疾病发展到一定阶段时，致病因素和机体内外环境相互作用的综合反映，是疾病所处该阶段病因、病位、病性和邪正关系等主要本质或病理变化的概括。证与病，既密切联系，不可分割，又从不同时段、层次和侧面反映机体的病理变化及其演变过程。辨证论治1，是中医临床理论体系区别于其他医学体系的一大特点，是中医诊断、治疗疾病的主要手段之一。传统中医经典方剂绝大多数是针对证候而来的，例如四君子汤针对脾气虚证、左归丸针对肾阴虚证等，因此，证候类新药开发是符合中医药特色的、具有独立创新性的新药研发模式2。证候的诊断标准的制定，是证候类中药新药临床试验方案设计中极为重要的一环。本文在我们已有相关工作经验的基础上，探讨中医证候在方案设计过程中的诊断程序和路径。证候类中药新药的临床研究模式可以是证病结合模式，即一个中医证候和若干个现代医学疾病相结合的模式；也可以是中医证病模式，即一个中医证候和若干个中医疾2/9病相结合的模式；也可以是中医证症模式，即一个中医证候和若干个症状相结合的模式3。目前，证病结合模式是最被认可的研究模式，本文在该模式框架之内讨论证候诊断路径相关问题。1证候确立依据中药新药药物组成、配伍和功效是确立主治证候的主要依据。常见的错误倾向是忽视全方整体功效和理论指导作用，有一味药，就有一种功能，就增加一种证候。如在治疗水肿证的处方中，增加一味活血药，就增加了治疗血瘀证功效；增加了一味理气药，就增加了治疗气滞证功效；实际上增加的理气活血药物，仅仅是通过调畅气血，助水下行，发挥主要功效。2证候和疾病协调统一证候和疾病都是认识生命活动的科学方法，两者相辅相成，取长补短，可以对证、病有更全面的认识。以证为主体的中药新药，在临床研究过程中必须妥善处理好证与病的关系。只有这样，才能科学地评价其安全性与有效性。在临床研究设计过程中，应当确定可以反映同一证候特点的不同疾病，目前较为公认的方法是至少选择三种疾病。但需要注意中医证候和西医病种间的相互联系，证候往往出现于疾病的特定阶段而不是全程，不同的疾病出现该证候的阶段也不完全一样。因此，证病结合3/9的研究，必须明确西医疾病所处的特定阶段。3证候诊断程序和路径证候诊断原则证候诊断应遵循现行公认的标准、原则执行。确定证候名称证候名称必须标准化，需要按照国家标准或行业标准确定。如由国家技术监督局发布的，在1996年1月1日实施的编号为GB/T156571995的中医病证分类与代码，1997年10月1日实施的国家本文由论文联盟HTTP/收集整理标准GB/中医临床诊疗术语证候部分等。用证候诊断量表诊断证候量表研究是中医领域重要的研究方向之一。现代临床流行病学、生存质量量表研究、患者报告结局量表研究、心理量表研究等方法已经为我们提供了很好的方法学甚至研究模式，关键在于科学细致的调查研究工作。证诊断量表及相应的疗效评定标准量表显然更符合中医临床客观实际，能够更客观地诊断中医证候，评价中药疗效，同时也更容易被现代思维接受4。用证候诊断量表进行中医证候诊断更为客观，但需要注意，必须是新药临床研究中应用已经成熟并经行业或学会认可的量表。不建议在新药临床试验中应用不成熟的量表，也不建议在临床试验过程中研究证候诊断量表。用主次证传统方法诊断目前，中药新药临床试验中4/9广泛应用的证候诊断方式为包括主次证的传统诊断方法。这种方法相对比较成熟，可以在证候类新药临床研究中应用，但要注意，在使用过程中，必须注明标准来源，这类标准主要是指国家标准和行业标准。如国家中医药管理局医政司公布的中医病症诊断疗效标准中药新药临床研究指导原则，以及最新发布的单病种中药新药临床研究指导原则等。无现行诊断标准的情况鉴于医学实践的不断发展和临1）为十二五重大新药创制项目中药新药临床评价研究技术平台建设床情况的复杂性，确实无现成标准可供借鉴，可以结合实际情况制定临床试验证候标准，并注意进行制定方法和依据的科学性考察。证候诊断依据优先等级以上三种证候诊断方法在目前的证候类中药新药临床试验中都是可行的，但要注意，从诊断的优先等级上，以证候诊断量表依据最充分，等级最高，主次证传统方法次之，自拟证候诊断最差。如果在临床试验设计过程中，采用了自拟证候诊断标准，但实际上，该证候已有国家或行业标准，或已有公认的证候诊断量表，这样的设计是不准确、不充分的。因此，要求证候5/9类中药新药临床试验设计过程中，必须对涉及的证候的整体行业研究情况有充分的认知。4主症、次症和权重证候诊断量表已被公认的证候诊断量表，在其形成过程中，已经考虑了证候中主要症状、次要症状及其权重问题，因此可直接应用，到达其诊断阈值即可诊断。传统诊断方法用传统方法进行证候诊断，确立主症和次症是必要的，同时要按照诊断贡献的大小，给予主症和次症不同的权重。主症一般能够反应证候的基本属性，有时对属性的判断具有决定作用。次症对证候基本属性的判断起辅助作用。5证候的确诊证候诊断量表已被公认的证候诊断量表，都应包括诊断阈值，到达其诊断阈值即可确诊。传统诊断方法用传统方法进行证候诊断，在确立主症和次症及其全中后，还要注明主症、次症达到什么样的要求，才能诊断。如主症需要达到几项，哪项是必备的，次症要达到几项，哪项是必备的等。也可以通过量化计分达到什么样的阈值来诊断。证候诊断一致性中药新药临床试验通常需要多中心和很多研究者共同完成，因此，必须对所有研究者进行证候诊断培训，取得培训证书，并经一致性检验合格，才能6/9进行正式研究。重复诊断方式因证候类中药新药临床试验中证候诊断的重要性，有必考考虑重复诊断方式来确诊。如两名研究者同时认可证候诊断；或研究中心中一名研究者诊断后，经整个试验的专家委员会再一次诊断，方能确诊。6证候的入选标准通常情况下，作为药物临床试验的主要疗效指标，在受试者入选标准里面，会有一定的严重程度考虑，并不是只要达到诊断即可入选。如对于降压药物的临床试验，通常会选择收缩压大于9MMHG的患者，而不是达到高血压诊断的90MMHG，这样，有利于更加明确地评价出药物的有效性。因此，证候类中药新药临床试验中证候的入选标准，也要比诊断阈值提高一些，以便证候疗效评估。提高多少，需要根据具体试验目标拟定。7证候诊断值得注意的问题中医证候“是一种综合性的功能态”，其临床诊断、观察和质量控制都较为复杂，在临床试验中还要注意以下事项。同一证候在不同疾病中症状表现不同的问题在证候类中药新药临床试验中，可能出现同一证候在不同疾病中症状表现不同的情况。如观察治疗气虚血瘀证的中药新药，在脑梗死、冠心病和糖尿病肾病三个疾病的不同阶段进行7/9研究，就可以出现很多症状不同的情况。我们目前采取的处理方式，是气虚血瘀证的诊断为是唯一的，即在三个疾病中是一致的，包括权重。对于不同疾病的特殊症状，不纳入证候诊断和评价，而是独立单列主来，作为症状单独评价。证候夹杂的问题中医证候夹杂现象比较常见，如寒热错杂，虚实兼见，更可以经常看到气滞血瘀，痰瘀互结等情况。确定中药新药适应的证候类型应根据新药处方的特点进行。单一功效的处方，只能选择单一证候；多功效的处方，可以选择复合证候。例如具有活血功效的新药，可以选择血瘀证候；具有利湿化痰功效的新药，可以选择痰湿证候；具备活血和利湿双重功效的新药，可以选择瘀痰互结或瘀痰阻络证候。但要注意，在证候类中药新药临床试验中，不能选择过多的夹杂证候。证候客观化和微观辨证问题证候客观化，即应用现代科学理论、方法、技术和仪器等理化检测手段，对中医证候的组合要素进行定性、定量、定位的研究。如核技术、超声技术、影像技术、显微技术及生化方法等进行证候的客观化研究和四诊客观化研究。这些指标纳入到中医辨证论治中，被看做是某种证候诊断的现代依据。目前，这种研究还只是在初期阶段，仅提示某种指标对某种证候具有某种程度的相关性，而其相关程度及准确性，并不很清楚，8/9许多基本问题尚有待解决。这是一个正在积极进行探索的领域，在没有得到广泛行业认可的情况下，不作为证候诊断依据和标准5。证候微观辨证6，7，系相对于通过四诊获到体表信息进行宏观辨证而言。是借助现代科学技术手段从人体的不同层次和水平去阐明证候在结构、代谢、功能等方面的生物学物质基础，探索对证候具有诊断价值的微观指标，建立证候的微观诊断标准。虽然微观辨证是宏观辨证的深入和发展，对于临床上少数无证可辨的受试对象，如某些高脂血症患者，可能有一定的证候辅助诊断作用；对于揭示证候的现代生物学基础也取得了一些成果，如血液流变学、微循环检查对血瘀证、17羟皮质醇对肾阳虚、木糖代谢对脾虚证的诊断等。但是，目前各证候的特异性指标大体上还没筛选出来，微观指标与证候关系及应用价值也有待于深入研究，现在还不具备将微观辨证直接纳入中药新药证候观察之中的条件，应当大力加强这方面研究，积极进行探索，并将公认可靠的成果引入到证候诊断和疗效评价中去，提高中药新药临床研究水平。证候诊断与疗效评价分离问题中医证候中的很多诊断信息，是难以作为疗效评价指标的8，如中风病中突然昏仆症状，可以作为风证的诊断，但无法作为疗效进行评价；再如舌体有瘀斑瘀点，是血瘀证的重要诊断信息，但9/9如果作为疗效评价指标则敏感性很差等等。因此，证候的诊断和评价应分开是必要的。证候消失或变化的诊断问题中医证候是动态的，并不是一成不变的9。因此，在证候类中药新药临床试验中，必须关注证候的动态变化，如果所观察的证候变化或消失了，应当停止用药，这是对受试者的保护，也是符合中医辨证论治思维的。我们的研究经验，对于证候的动态性问题，在临床设计中至少应当关注以下三点设计动态的疗程，一旦所观察的证候消失，就停止观察。建立停止观察的证候诊断标准。这些标准包括停药标准、最长疗程标准、无效停药标准等，这些标准具体内容的制定，应根据具体证候和药