干燥综合征

干燥综合征,杨德才 教授中国中医药学会风湿病专业委员会常委中国中西医结合学会风湿病专业委员会副主任委员湖北省中医药学会风湿病专业委员会副主任委员中华医学会湖北分会风湿病专业委员会常务委员湖北省气象医学会主任委员湖北中医药大学附属医院风湿科主任医师 硕士生导师,干燥综合征是风湿科的一种常见病，但由于广大临床医生对其认知不足，使得该病患者游诊于口腔科、五官科、皮肤科、内分泌科等，耽误了诊断与治疗。故在此与大家系统回顾干燥综合征的相关知识，以期温故而知新，加深广大临床工作者，尤其是风湿科医生对本病的认知。,概述,干燥综合征(Sjogrens Syndrome ，ss)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。临床表现除外分泌腺功能障碍外，还包括由外分泌腺功能障碍引起的其他一系列表现，以及其他器官的免疫性损伤。,概述,本病分原发性和继发性。原发性干燥综合征原因未明。继发性干燥综合征指发生于另一诊断明确的CTD，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等。免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌腺病。血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。,历史,1892年Mikulicz报告一例双腮腺、双颌下腺、泪腺肿大的病人，后称Mikulicz综合征。1933年瑞典眼科医生Sjgren报告19例干燥性角结膜炎症例，均伴口干症，其中13例伴慢性关节炎（RA），后称Sjgren综合症。至七十年代发现抗SS-A(RO)抗体与抗SS-B(La)抗体与本病密切相关。,流行病学,pSS属全球性疾病。在我国人群的患病率为0.29%-0.77%，国外老年人群中患病率为3%-4%。抗SSA/SSB抗体阳性率0.3%。本病女性多见，男女比为1：9-1：20。发病年龄多在40-50岁，也见于儿童。,病因- 遗传与感染,家族史：家族中患SS和SLE的危险性为正常人的2-3倍，HLA-DR和DQ抗原频率较正常人明显提高。HLA基因与SS的自身抗体的产生和临床表现亦相关，如HLA-DR,DQ/DQ的SS病人中具有高滴度抗SS-A,SS-B抗体。感染特别是病毒感染。 如EB病毒，人类疱疹病毒IV型（HAV-6），C型肝炎病毒(HCV)。,发病机理,（一）细胞免疫异常淋巴细胞：周围血T、B淋巴细胞存在明显的分化，成熟功能异常。局部 器官和涎腺中有大量的淋巴细胞聚集成灶，其中活化的T辅助细胞占优势。NK细胞：周围血NK细胞异常，功能下降，外分泌腺中的淋巴细胞浸润灶中缺乏NK细胞。（二）体液免疫异常 B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。 高球蛋白血症，多种自身抗体。,病 理,主要有两种病理改变：外分泌腺体有大量聚集的（灶性）淋巴细胞浸润是本病特征性的病理改变；如发生在腺体外，则称为假性淋巴瘤。血管炎：由冷球蛋白，高球蛋白血症和免疫复合物沉积引，是一些系统表现的病理基础。,临床表现,本病起病多隐匿。大多数患者很难说出明确的起病时间。临床表现多样，病情轻重差异较大。,全身性症状,乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多,局部表现：口干燥症,有7080病人诉有口干，但不一定都是首发症状。“猖獗性龋齿”成人腮腺炎舌干，有皲裂、舌乳头 萎缩，舌痛，使舌面暗 红，光滑。,pSS的唾液腺、泪腺病变,唾液腺 阳性率 泪腺 阳性率口干 81.7 眼干 73.7 猖獗龋 55.17 干燥性角结膜炎 95.3 腮腺肿大 32.4 口干燥症 80,临床表现,临床表现,临床表现,局部表现：眼干燥症,因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者哭时无泪。部分病人有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。,临床表现,pSS的皮肤粘膜病变,阳性率（） 紫癜 15 雷诺现象 13 结节红斑 5 口/外阴溃疡 9,高球蛋白血症的皮疹,pSS的关节肌肉病变,乏力90关节痛/肿75肌炎6,阳性率（%）,pSS的胃肠道病变,萎缩性胃炎70低胃酸36胃酸缺乏14小肠吸收功能低下20胰腺外分泌功能低下915%,pSS的肝脏和胰腺病变,肝脏 慢性活动性肝炎 胆汁性肝硬变 非特异性病变胰腺炎,pSS肾脏损害,肾小管酸中毒 31.4%周期性低钾性麻痹 20.7%肾结石，肾性软骨病，肾钙化 4.0%亚临床型55.6%近端肾小管损害15.0%肾性糖尿0.1%氨基酸尿15.0%肾性尿崩13.3%微球蛋白尿 85.7%肾小球肾炎1.3%,pSS肾钙化,pSS肾结石,pSS肺脏改变,间质病变肺纤维化多发性肺大泡肺动脉高压,肺间质病变合并多发性肺大泡,肺动脉高压,pSS的血液系统改变,阳性率血小板减少 14白细胞减少 18贫血 27,pSS的神经系统改变,发生率约为5%，以周围神经损害多见,实验室异常,血常规：正细胞正色素性贫血(21%)，可有白细胞减少，血小板减低血沉增快者占60-70%,实验室异常,抗核抗体阳性者占92%类风湿因子阳性者占61%抗SS-A抗体阳性者占57%抗SS-B抗体阳性者占38%血免疫球蛋白增加(90-95%)抗-胞衬蛋白抗体诊断SS，敏感性为52%95%,特异性为87%100%。,高球蛋白血症,为本病的特点之一，见于90%的患者，血清球蛋白增高，白球蛋白比例倒置；三种主要免疫球蛋白均可增高，往往是一种以上的免疫球蛋白同时增加，以IgG最为明显和常见，IgA和IgM增高较为少见，且程度也较轻。,SS患者腮腺造影,小唾液腺活检,腮腺造影及唇腺活检,核素试验 唾液腺体分泌功能异常,Schirmer 试验（滤纸试验）,本实验的假阳性和假阴性结果都很多见。用一片5mm35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入下眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。此试验目前应用较多。,Shirmers test,Schirmer 试验（滤纸试验）,其他,肺部影像学检查：CT或HRCT肝脏、胰腺等检查。胃镜,2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准Revised International Classification Criteria for Sjogrens Syndrome, 2002,诊断,I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。,诊断标准,III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer I 试验（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。,诊断标准,V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（）；3、唾液腺同位素检查（）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（）（双扩散法）,诊断标准,1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断： a. 符合条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）； b. 条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病，符合条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、 V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。,诊断标准,一部分病人，在疾病早期无明显症状。出现以下情况需考虑pSS。不典型的关节痛，尤其是老年女性，不符合类风湿关节炎诊断标准；近几月或几年迅速出现龋齿或牙齿脱落；成年人反复出现腮腺肿大；眼睑反复出现化脓性感染；不明原因的肺间质纤维化；不明原因的肝胆管损害；不明原因的高球蛋白血症；慢性胰腺炎，远端肾小管酸中毒，低钾软瘫等。,诊断,误诊原因,由于本病临床表现多样化，常累及多个系统，故可误诊为其他病。早期常就诊于眼科、口腔科、妇科等其他科室。常以某系统为突出表现，如肾小管酸中毒、慢性胰腺炎等，致临床医师局限于症状性诊断而忽略其真正病因。本病可以出现多种自身抗体，如抗核抗体、类风湿因子，抗RNP抗体、SS-A/SS-B抗体、以致被误诊为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等较熟悉的疾病。,不少患者由于乏力明显，又测到因高球蛋白血症引起的絮状试验异常而被误诊为慢性肝炎。少数患者没有口、眼干的自觉症状或其口眼干症状未引起患者本人或医师的重视，以致长期误诊。,误诊原因,如何减少漏诊和误诊？,对一些有猖獗性龋齿、腮腺反复肿大、眼睑反复有化脓性感染、眼毗有浓稠分泌物、非感染性器官损害、高球蛋白血症者应进行血清自身抗体类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A/SS-B抗体的筛选检查，再进而作有关眼及口的检查。,治疗,尚无可以根治疾病的方法。目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状。阻止疾病的发展和延长患者的生存期。,治疗,一般治疗局部治疗全身治疗,一般治疗,虽然不像局部及系统治疗具有针对性, 但对多数患者来说是非常重要的, 尤其对以上呼吸道干燥症状为主的干燥综合征患者。部分轻症患者仅需一般治疗即可控制症状。包括湿润上呼吸道粘膜如保持室内湿度, 避免过于干燥。在空气干燥的季节使用空气加湿器或地面洒水等措施, 增加空气湿度, 缓解眼、鼻及口腔等干燥症状。另外, 预防上呼吸道感染, 对干燥症状也有益处。,pSS的治疗包括3个层次,涎液和泪液的替代治疗以改善症状；增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。,口干燥症,减轻口干较为困难，人工涎液的效果很不理想；实用的措施是保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能。停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品、抗高血压药物、利尿剂、精神类药物等。某些中成药：六味地黄丸，玉泉颗粒等。,干燥性角结膜炎：,人工泪液滴眼可以减轻眼干症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。人工泪液，有多种非处方制剂。黏度不同，有的含有透明质酸。我院常用聚乙二醇滴眼液（思然）、玻璃酸钠。应鼓励患者根据自己的情况使用，最大限度地缓解症状。在夜间患者还可以使用含甲基纤维素的润滑眼膏，以保护角、结膜。国外有人以自体的血清经处理后滴眼。含有皮质激素的眼药水对眼干疗效不佳且能引起角结膜上皮细胞的变性和穿孔，故不宜应用。某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤可以加重口、眼干燥，应尽量避免使用。,刺激外分泌腺体的分泌功能,M3胆碱能受体激动剂： 刺激外分泌腺分泌。目前常用的药物有毛果芸香碱(匹罗卡品)和cevimeline(目前尚无中文名称)。毛果芸香碱是乙酰胆碱类似物，可刺激胆碱能受体，对M3受体作用较强。毛果芸香碱5mg，每日3次(每日剂量1020mg)可以增加涎液流率。不良反应包括出汗、频繁排尿、肠激惹，对消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者禁用。在临床使用的剂量范围内，患者的不良反应并不多，耐受性良好。,刺激外分泌腺体的分泌功能,Cevimeline较毛果芸香碱更特异地作用于外分泌腺体中的M3受体。Cevimeline 2030 mg，每日3次，治疗干燥综合征患者的口、眼干燥症效果良好，不良反应与毛果芸香碱相似。此外，环戊硫酮片(正瑞)、溴己新片(必嗽平)和盐酸氨溴索片(沐舒坦)等也可以增加外分泌腺的分泌功能。,钾盐的代替疗法,用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者；有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾；缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需终身服用。顽固低钾血症：加用橙子、香蕉，效果明显。,免疫抑制和免疫调节治疗,对于有重要脏器受累的患者，如间质性肺炎，应使用糖皮质激素治疗。对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。,糖皮质激素,对单纯以粘膜干燥为主，无明显系统损害的患者可不用或少量用激素制剂，少量激素可减少腮腺及泪腺的淋巴细胞浸润, 延缓病情进展。对于并发间质性肺炎、肾功能受损、关节炎及高粘滞综合征等病变者，用强的松 3040mg/日，症状缓解后递减剂量，约4 个月左右停用激素。24 %的干燥综合征患者并发肺功能改变，主要是肺间质纤维化。当有肺纤维化或周围神经病变时可用较大剂量的激素，同时密切观察因治疗引起的不良反应。如果同时用免疫抑制剂可减少激素用量。,免疫抑制剂,严重病变（肺炎、肾炎及神经症状）或使用激素制剂不能控制的患者, 可联合用或单独用免疫抑制剂。常用药物有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、爱若华或6 -巯基嘌呤。环磷酰胺 24mg/(kg.d)口服,硫唑嘌呤50-100mg,1次/日，爱若华10mg,1次/日。免疫抑制剂可减轻腺体淋巴细胞浸润, 改善外分泌腺的功能, 同时对系统的免疫病理损害有减缓进展作用。应用免疫抑制剂应严格掌握适应证,密切观察血液、泌尿生殖系统及肝脏等毒副作用, 病情控制后应及时减量或停用。,羟氯喹,羟氯喹200-400 mgd，可以降低ss患者免疫球蛋白水平。在一些研究中也可以改善涎腺功能。对关节肌肉疼痛、乏力以及低热等全身症状时，是一个合理的治疗选择。,生物制剂,有报道利妥昔单抗(rituximab，美罗华，抗CD20单克隆抗体) 它对pSS常规治疗效果不佳的患者，且有严重的关节炎、严重的血细胞减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效。利妥昔单抗375 mgmz，每周1次治疗SS患者，12周后患者主观症状显著缓解，涎腺有残余功能的患者涎液流率也有明显增加。SS患者使用利妥昔单抗发生血清病样不良反应的概率较高，同时使用较大剂量的糖皮质激素有可能减少这种不良反应的发生。利妥昔单抗能否最终改变Ss病程，消除pSS外分泌腺体中的异常免疫反应，还需要更长时间、更大样本的观察。,免疫净化治疗,主要用于有高滴度自身抗体和免疫复合物的原发性干燥综合征患者。免疫净化治疗包括血浆置换、双重滤过血浆置换及免疫吸附治疗。国内外已有多篇应用免疫吸附及血浆置换治疗原发干燥综合征合并胆汁性肝硬化、合并特发性血小板减少性紫癜、合并急性肾功能衰竭、合并冷球蛋白血症及合并脑膜脑炎等的报道，结果表明，这些治疗可明显改善患者的临床症状。但是，必须同时给予免疫抑制剂才能达到使病情长期缓解的目的。,其他治疗,中药帕夫林对本病的疗效也不错。免疫调节剂有辅助治疗作用，如胸腺素10mg 隔日肌注, 一般需应用34 个月, 症状控制后改为2 次/周, 进行维持治疗; 或左旋咪唑片50mg , 3 次/日, 口服3 天停用11 天为1 个疗程, 应用36 个疗程; 或转移因子1U , 2次/周, 常用810周。 有报道提示，自体外周血干细胞移植可缓解原发干燥综合征患者的口干和眼干症状，小唇腺灶性淋巴细胞浸润消失，但长期疗效有待进一步观察。,预后,本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差;其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解，甚至恢复日常生活和工作。,中医学无此病名，根据其发病及临床特征，将之归属于祖国医学“燥证”、“燥痹”范畴。素问阴阳应象大论首次提出“燥胜则干”的论点，认为其病机以伤津液为特征。刘河间在素问玄机原病式燥类中指出：“诸涩枯涸，干则皴揭，皆属于燥。”并创立麦门冬饮子以治之。,中医学对pSS的认识,清喻嘉言认为燥伤于内而致的精血枯涸亦属于燥证范畴。提出辛凉甘润法治疗燥证，代表方剂为著名的清燥救肺汤。 清叶天士提出“上燥治气，下燥治血”的原则。石芾著医原，立“燥气论”专篇，首次为内燥立论，并详述内燥之病因，一是“阴血虚而营养乏资”，二是“气结则血亦结，血结则营运不周”。,中医学对pSS的认识,病因： 燥毒危害、阴虚津亏、气虚失运、瘀血阻络等。治则： 以滋阴生津为治疗大法，佐以清燥解毒、益气生津，活血通络等法。,中医学对pSS的认识,1燥邪犯肺证：主症：口鼻干燥，干咳无痰或痰少粘稠，不易咯出。常伴有胸痛、发热头痛，周身不爽等，舌红苔薄黄而干或舌干苔薄白，脉细数或浮数。治法：清燥润肺止咳。方药：清燥救肺汤加减。 人参须10g，桑叶10g，石膏20g，甘草l0g， 火麻仁15g，阿胶10g，麦冬20g，杏仁10g， 枇杷叶10g，茯苓20g，南、北沙参各10g。,中医辨证论治,2阴虚内燥证：主症：口干咽燥，目涩而干，咽部胀梗，头昏且痛，耳鸣耳聋，形弱体倦，五心烦热，颧红盗汗，腰膝关节疼痛，男子遗精，女子月经不调，舌红少苔或光剥质干，脉细数。治法：滋阴润燥，补肝益肾。方药：一贯煎合杞菊地黄汤加减。生地黄15g，沙参12g，麦冬12g，枸杞12g， 川楝子10g，当归15g，山药12g，山茱萸12g，牡丹皮12g，泽泻10g，茯苓12g。,中医辨证论治,3气阴两虚证：主症：口唇干燥，声音嘶哑，双目于痒，视物模糊，鼻干不适，面色无华，少气乏力，午后低热或手足心热，舌淡红苔少质干，脉细数。治法：益气养阴。 方药：六味地黄汤合四君子汤。熟地24g、山药12g、山茱萸12g、牡丹皮10g、 泽泻10g、茯苓10g、党参15g、 白术12g、甘草10g。,中医辨证论治,4血虚生燥证：主症：头晕目涩，面色无华，唇淡舌干，皮肤干燥，经血稀少，心烦不寐，脉细数。治法：养血润燥。方药：四物汤加减。 熟地黄15g、当归10g、白芍20g、川芎10g、 枸杞子15g、百合20g、阿胶15g、莲子1.5g、 炒枣仁10g、甘草5g。,中医辨证论治,5气滞血瘀证： 主症：口干舌燥，双目异物感，胁肋胀满，刺痛阵发，面色晦暗，皮肤可见紫红色斑丘疹，按之不褪色，关节疼痛麻木，腹部不适或可触及症积包块，腹满而胀，时而作痛。痛有定处，舌淡红有瘀点、瘀斑，脉细涩。 治法：行气活血，润燥通络。 方药：生血润肤饮加减。 当归12g，生地12g，熟地黄12g，天冬12g， 麦冬12g，黄芩10g，五味子12g，升麻10g， 红花l0g， 桃仁10g，瓜萎仁12g，元胡12g， 香附12g。,中医辨证论治,6痰浊内结证： 主症：口、眼微干不适，颈部自觉胀满，颈或颌下