【doc】 化疗药物与肺毒性

化疗药物与肺毒性药品评价2005年第2卷第6期化疗药物与肺毒性熊建萍,陶庆松,李思明南昌大学第一附属医院肿瘤科,江西南昌330006中图分类号】R9791文献标识码】A文章编号】16722809200506041304肺毒性是抗癌药物的重要毒性之一化疗诱导的肺疾病FCILD1是指某些化疗药物通过多种病理生理机制引起的肺部损伤早在20世纪60年代初,人们就已经注意到白消胺的肺毒性此后有关抗癌药物导致肺毒性的报告逐渐增多患者在接受这些药物治疗时即可因机体免疫下降发生肺部感染,也可出现因本身恶性疾病进展所发生的肺部转移,临床表现都可类似于CILD而CILD在影像学和病理学上并无特殊表现,因此,CILD的诊断要点主要有以下几个方面症状与用药的时间相关性有些药物如BCNU也可在用药后多年才出现肺纤维化1,相应的述评临床表现,除外肺部感染和肺转移等1肺毒性的发生机制化疗药物可通过多种机制引起肺部损伤,主要有药物对肺部的直接毒性,机体的免疫反应以及毛细血管通透性增加等这些病理生理变化可引起相应的表现如间质性肺炎/月市纤维化,超敏综合征,毛细血管渗漏综合征等其他少见的表现还有肺泡出血,细支气管闭塞性机化性肺炎BOOP,胸膜渗出,支气管痉挛,NSTJ腺病月市门淋巴结肿大,静脉闭塞等可引起肺毒性的化疗药物及其相应的毒性表现见表1和表2表1可引起肺毒性的化疗药物11间质性肺炎/肺纤维化间质性肺炎是化疗肺毒性的最常见表现,由化疗药物本身及其代谢产物所作者简介熊建萍1963一,女,江西抚州人,主任医师,教授,从事肿瘤疾病诊治研究引起,活组织病理检查常见间质非特异性炎性改变急性表现时可见弥漫性肺泡损伤有时经BLM和CTX治疗后两肺形成的结节中可见BOOP改变还可见型肺泡表面细胞增殖并异型性改变可引起间质性肺炎/N纤维化研究的药物中最为广泛的是BLM,其抗肿瘤活性主要是通过氧自由基和激活中性粒细胞抑制DNA功能BLM与铁离子结合产生氧自由基,损伤毛细血管内皮产生肺毒性BLM及其代谢产物进入问质及肺泡表面,激活肺泡巨噬细胞产生TNF及IL一1B,促进炎症的发生BLM和TNF可激活纤维母细胞而内皮纤维母细胞,肺泡巨噬细胞及嗜中性粒细胞可产生TGFB,介导胶原蛋白的形成,促进肺纤维化动物实验发现,给予抗TGFP抗体或氨膦汀抑制氧自由基形成1可阻止BLM诱导的肺损伤MMC也可引起间质性肺炎,但其发生机制与BLM不同,MMC的抗肿瘤活性及肺毒性均来源于其对DNA的烷化作用与BLM一样MMC的靶组织为血管内皮,与细胞DNA交叉连结阻止细胞分裂,而TNF及TGF水平并不升高这种通过烷化作用损伤内皮的机制可能也同样见于其他的一些化疗药物12超敏综合征超敏综合征是机体的免疫反应,包括典型的超敏性肺炎和嗜酸性粒细胞反应性增多相关的化疗药物包括泰素,MTX及BLM等早期对MTX肺毒性的研究发现,支气管肺泡灌洗液中可见淋巴细胞性肺泡炎FUHRMAN等收集了14例经MTX治疗的患者的支气管灌洗液进行研究发现各标本中均有淋巴细胞性肺泡炎存在,且CD4/CD8的比率与MTX的肺毒性有关,经皮质类固醇激素治疗后CD4/CD8比率呈现下降趋势IFNOT可用于慢性髓性白血病,肾细胞癌,肝炎等的治疗,既往曾有报导经IFNOT治疗后发生了类似结节性肉牙肿的超敏性反应这种反应似乎是由于IFN一刺激机体免疫反应的结果而非IFNOT本身所致13毛细血管渗漏综合征毛细血管渗漏综合征或称非心源性肺水肿可见于ARAC,全反式维甲酸也可见于MMC,特别是MMC联合长春碱类药物治疗后,另外尚可为吉西他滨的肺毒性表现这些药物毒性反应的特点是内皮的炎症及毛细血管渗漏,但确切的病理生理机制尚不十分清楚DRUGEVALUATION,2005VO12NO62常见的可致肺毒性的化疗药物21与间质性肺炎/肺纤维化有关的药物211BLMBLM为抗生素类抗肿瘤药物常用于生殖细胞瘤,淋巴瘤,头颈部鳞癌等多种实体瘤的治疗如前所述,BLM的毒性反应与其和FE结合产生的氧自由基有关在体内大多以原形从尿中排除一部分由博莱霉素水解酶水解博莱霉素水解酶主要存在于肝脏,脾脏及骨髓中,少数存在于肺及皮肤,含有该水解酶的组织容易受到损伤除了间质性肺炎外,BLM还可引起伴嗜酸性粒细胞增多的超敏性肺炎,可仅表现为干咳,呼气性呼吸困难,也可为急性炎症表现,临床上和影像学上很难与肺部感染区别听诊可及高调罗音胸部X线可见两下肺弥漫性浸润改变CT见后段,底段浸润性改变发生结节性BOOP时CT可见结节状浸润胸部CT扫描较X线更能发现早期病变肺功能检查具有较好的敏感性主要表现为弥散功能和氧饱和度降低,但特异性不强BLM发生肺毒性的危险因素主要有年龄,吸烟,同步或序贯放疗,肾功能减退等,高浓度吸氧可增加氧自由基的生成,促进肺毒性的发生而BLM致肺毒性的总剂量尚不清楚,累积剂量为400MG/M2时,肺毒性发生有所增加诊断方法包括支气管肺泡灌洗液细胞计数F有时可见中性粒细胞增多,胸部X线,CT,AGA扫描及肺功能检查等,但特异性不高其中肺功能检查弥散功能下降是BLM肺毒性较为敏感的指标一项对59例接受BLM治疗的非精原细胞瘤患者的研究显示患者经3周期化,疗后行肺功能检查23例弥散功能下降,其中9例存在BLM肺损伤,但弥散功能检查单独应用的特异性并不高不能将BLM毒性与暂时性的自限过程区别开来212BCNUBCNU是一种烷化剂,常用于中枢神经系统肿瘤的治疗以及作为骨髓移植前的诱导药物其肺毒性的发生率约2O30,当用于乳腺癌患者骨髓移植前的诱导化疗时肺毒性的发生率可高达39BCNU的毒性表现为间质性肺炎/肺纤维化发生机制有多种首先是来自BCNU的抗肿瘤活性,即对DNA鸟嘌呤的烷化作用体外研究发现,高表达清除鸟嘌呤烷化基团的酶的肺上皮细胞更不容易受到BCNU的损伤其次与谷胱苷肽有关,谷胱苷肽是一种抗氧化剂,消耗增加时可促进BCNU肺毒药品评价2005年第2卷第6期性的发生动物实验表明,给予一定剂量的谷胱苷肽可暂时保护肺组织不受损伤,而其他抗氧化剂则无此作用BCNU的肺毒性表现即可为隐匿性,也可呈急性肺炎表现既往曾报告,10例发生肺纤维化的患者,4例呈急性表现并很快死于呼吸衰竭,其他6例表现为于咳或轻度呼气性呼吸困难,其中3例死亡,1例需长期皮质类固醇激素治疗,而其余2例自行恢复研究表明,BCNU肺毒性的发生与剂量无关,但与CTX联用时,由于CTX及其代谢产物可消耗肝脏的谷胱苷肽,因而可增加肺毒性的发生急性肺毒性反应经皮质类固醇激素治疗可获得较好的缓解有研究显示,65例拟行自体于细胞移植的恶性黑色素瘤及恶性淋巴瘤患者接受BCNU诱导治疗后,17例发生非感染性肺部并发症,其中14例联用了CTX,给予强的松IMG/KD,连用10D,以后逐步递减,结果除1例死亡以及1例需长期强的松治疗外,其余患者均获得缓解发生BCNU肺毒性的危险因素还包括总剂量,年龄,既往肺部疾病等,另外,女性的发生率较男性更高BCNU发生肺毒性的时间不定,曾有经BCNU治疗后17年发生肺纤维化的报导213MMCMMC主要用于肺癌,乳腺癌等实体瘤的治疗,其肺毒性的发生与其对内皮细胞DNA的烷化作用有关症状通常不明显,可有于咳,轻度呼吸困难,但与长春碱类合用时可使症状加重胸部X线可正常,但通常呈两肺弥漫性网状致密影除间质性肺炎外,还可表现为非心源性肺水肿或间质性肺炎,肺水肿及胸膜渗出等混合存在MMC发生肺毒性的危险因素尚不清楚与年龄和剂量无关多在用药后612M发生,致死率最高可达50皮质类固醇激素治疗有效,可改善症状,恢复肺功能22与超敏综合征有关的药物221紫杉醇类紫杉醇类药物包括泰素和泰素帝,泰素可用于非小细胞肺癌,乳腺癌,卵巢癌等多种实体瘤的治疗,泰素帝主要用于治疗前列腺癌,肺癌,膀胱癌,头颈部肿瘤等,通过稳定微管抑制有丝分裂发挥抗肿瘤活性泰素为脂溶性,以聚氧乙基代蓖麻油为赋形剂使其具有水溶性而泰素帝则混于乙醇和水中由于聚氧乙基代蓖麻油的存在,给予泰素后数分钟即可发生超敏性或类过敏性反应,因此,给予泰素前需行激素和H及H阻滞剂预处理以减少这类反应FUJIMORI等报告了1例非小细胞肺癌患者接受泰素治疗后发生两肺弥漫性网状渗出性改变,支气管肺泡灌洗发现伴淋巴细胞计数增多36,正常约51的肺泡炎,经支气管镜活检见单核细胞渗出及肺泡膜增厚DIMOPOULOU等回顾性分析了33例接受泰素治疗的患者,发现FEV1或肺功能并无显着改变,其中4例患者弥散功能下降超过20,但X线上并无明显异常泰素帝单用以及与雌氮芥或吉西他滨联用时均可引起肺泡弥漫性损伤/毛细血管渗漏READ等报告了4例接受泰素帝单药治疗的患者,2例在2周期治疗后出现症状,1例发生在3周期治疗后,另1例则在4周期后出现症状,患者均有发热并发展为两肺弥漫性渗出,纤支镜检查排除了肺部感染,经纤支镜肺活检或开胸肺活检均可见弥漫性肺泡破坏最终2例患者死亡另2例经激素治疗后恢复另有作者报告了2例经泰素帝治疗后死亡的前列腺癌患者,分别与14周期和8周期后出现症状,表现为全身不适及呼吸困难持续两周以上,病理检查见弥漫性肺泡损害,经激素治疗无效泰素帝发生肺毒性的危险因素目前也不十分清楚,似乎与剂量无关预后较泰素差222MTX人们在很早就注意到了MTX的肺毒性,主要表现为超敏性肺炎,支气管镜检查可见淋巴细胞性肺泡炎及肉牙肿病变,也曾有鞘内注射后发生非心源性肺水肿的报告,另外尚可发生胸膜炎MTX肺毒性的发生率约4,年龄,糖尿病可能是危险因素临床表现通常呈亚急性,可有发热,胸痛,皮疹等,约40患者可见外周血嗜酸性粒细胞增多,胸部X线可见弥漫性网状致密影MTX肺毒性预后较好,致死率1左右,停药及给予皮质类固醇激素治疗可迅速缓解23与毛细血管渗漏有关的药物吉西他滨吉西他滨是脱氧胞苷类似物,可取代肿瘤细胞DNA的脱氧胞苷发挥抗肿瘤活性,与ARAC一样其肺毒性表现主要为毛细血管渗漏综合征近年曾有报告接受吉西他滨治疗后20的患者出现周围性水肿,呼吸困难发生率约15吉西他滨发生肺毒性的危险因素包括年龄,肺部肿瘤及既往肺部放疗史,似乎与剂量无关肺毒性发生时间早晚不一,即可在首次给予吉西他滨后即出下转第465页药品评价2005年第2卷第6明级显效1自觉症状消失或明显好转2肝脾肿大缩小或稳定不变3肝功能检查AI,AST或/及SB恢复正常有效1自觉症状消失或明显好转2肝脾肿大稳定不变3肝功能检查AI,AST或/及SB较前降低50以上无效无改变,达不到以上标准或病情进展者治疗结果显效6例24,有效19例76,无效0例0由此可见,还原性谷胱甘肽对药物性肝炎疗效非常明显2不良反应还原型谷胱甘肽GSH不良反应在临床中偶尔出现,主要表现为1消化道症状食欲不振,恶心,呕吐,胃痛,2皮肤黏膜过敏反应皮肤瘙痒,发红,多形性红斑药疹3讨论肝脏是人体内最大,功能甚多的腺体器官,也是人体内主要的解毒器官一些在体内物质代谢过程中产生的各种生物活性物质,代谢终末产物以及由外界进入体内的各种异物,毒物,或从肠道吸收来的腐败产物等,经肝脏的生物转化作用,使之成为比较容易排出的物质,并以适当形式进行排泄肝脏疾病时,由于各种原因造成自由基增加,增多的自由基一方面消耗机体抗氧化物质,如导致谷胱甘肽过氧化物酶,超氧化物歧化酶及谷胱甘肽含量的减少另一方面破坏机体内的膜性结构,引起功能及抗原特异性改变,继而导致病毒及抗原抗体复合物消除障碍,465破坏肝细胞还原性谷胱甘肽GSH是人类细胞质中自然合成的一种含有巯基一SH三肽,由谷氨酸,半胱氨酸和甘氨酸残基组成,在体内起活化氧化还原系统,激活SH酶,解毒等重要作用,并参与体内多种重要的生化代谢反应通过巯基与体内的自由基结合,可以转化成容易代谢的酸类物质,从而加速自由基的排泄通过转甲基及转丙氨基反应,还原性谷胱甘肽还具有保护肝脏的合成,解毒,灭活激素等功能,并促进胆酸代谢有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素还原型谷胱甘肽GSH是一种广泛存在于人体细胞内的生物活性物质,作为一种抗氧化剂,能够更有效地清除自由基,纠正自由基与抗氧化系统平衡,改善疾病的状态,且不良反应少笔者综合有关资料,结合个人的F临床实践,深深体会还原性谷胱甘肽由于其具有清除氧自由基,保护肝脏的合成,解毒功能等药理作用,提示在F临床上不仅能够明显改善各种肝脏疾病的肝功能,还能明显缩短其肝功能恢复正常所需的时间疗效较为可靠,对肝脏疾病的治疗及预后均有积极的临床意义4参考文献【L】徐洪雨,毕莉,刘佰纯泰特对肝硬化患者抗氧化能力影响的评估临床肝胆病杂志,1999,16510210321王海琴,李涓涓还原性谷胱甘肽GSH治疗酒精性肝病临床疗效观察临床肝胆病杂志,2004,206355366收稿日期20051O一04修回日期2OO51115上接第415页现,也可在第12次给予后出现,中位时间为5次临床表现常不明显,可有干咳,劳力性呼吸困难,低热,肺部可及细罗音胸部X线可见网状结节性渗出,周围毛玻璃样改变,CT表现有毛玻璃样渗出,胸膜增厚,网状致密影等经皮质类固醇激素治疗后症状可迅速缓解,肺功能改善,但也有部分患者对激素治疗不敏感而死亡3治疗和预防抗癌药物的肺损伤起病快慢不一,需密切观察化疗患者的临床表现改变,注意区别肺转移与肺部感染,及时发现和治疗抗癌药物的肺毒性,提高患者生存质量,延长生存时间31对高龄,联合放疗,肾功能损害以及高浓度吸氧等高危患者,适当限制抗癌药物的总量32应用肺保护剂