gmp知识读本--企业员工培训教材

第一部分我们的使命第一章健康、疾病与药品在日常生活中，当身体出现发烧、头痛等症状时，说明我们生病了，身体不再健康。受到了疾病的困扰，必须采取办法治疗疾病。俗语说得好“生病吃药，药到病除”，所以，治疗疾病的办法就是对症下药。辞海对健康的定义人体各器官系统发育良好、功能正常、体质健壮、精力充沛，并具有健全的身心和社会适应能力的状态。通常用人体测量、体格检查和各种生理和心理指标来衡量。辞海对疾病的定义指人体在一定条件下，由致病因素所引起的一种复杂而有一定表现形式的病理过程。此时，在不同程度上，人体正常生理过程遭到破坏，表现为对外环境变化的适应能力降低、劳动力受到限制或丧失，并出现一系列临床症状。疾病是致病因素对人体的损害和人体对抗这些损害的防御、代偿等作用的矛盾。这一矛盾的双方，在整个疾病过程中不断进行斗争，直到疾病痊愈或人体死亡时才告终结。由此可见，药品在维护我们的身体健康中起着不可替代的作用。我们身体一旦受到疾病的侵扰，都必须使用药品予以调节或治疗，才能恢复健康。大家想想，如果没有药品，当受到病患的侵扰时，我们将无力与疾病抗争，任由病魔肆虐，疾病将夺去我们的健康甚至生命。因此，健康离不开药品，我们的生活离不开药品。第二章认识药品我们知道了药品可以治疗各种疾病，挽救生命，那么什么是药品呢根据药品管理法第一百零二条关于药品的定义药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。从以上定义我们可以得知，没有任何东西其本质就是药品，只有在当人们决定用它作为预防、治疗和诊断疾病，有目的地调节生现机能时才能称其为药品。药品主要通过其内在的主要成分预防或阻止致病因素对身体的伤害这一原理为治疗疾病，从而确保人们的身体健康。药品是一种特殊商品,为什么特殊呢从使用对象上说它是以人为使用对象，预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，有规定的适用症、用法和用量要求；从使用方法上说除外观以外，患者无法辨认其内在的质量，许多药品需要在医生的指导下使用，而不是由患者选择决定。同时，药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，因此，药品是一种特殊的商品。另外，药品还有其本身的特性种类复杂性药品种类有十多种，具体品种，全世界大约有20000余种，我们目前中药制剂约有5000多种，西药制剂约4000多种，由此可见，药品的种类复杂，品种繁多。药品的医用专属性药品不是一种独立的商品，它与医学紧密结合，相辅相成，患者只有通过医生的检查诊断，并在医生的指导下合理用药，才能达到防止疾病、保护健康的目的。药品质量的严格性药品直接关系到人们的身体健康甚至生命存亡，因此，其质量不得有半点马虎。我们必须确保药品的安全、有效、均一、稳定。安全性指按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生毒副反应的程度。大多数药品均有不同程度的毒副反应，因此，只有在衡量有效性大于毒副反应，或可解除、缓解毒副作用的情况下才可使用某种药品。假如某物质对防治、诊断疾病有效，但是对人体有致癌、致畸、致突变的严重损害，甚至致死，则不能作为药品。有效性指在规定的适应症、用法、用量的条件下能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。疗效确切，适应症肯定，是药品质量根本的要求，是药品的基本特征。若对防治疾病没有效，则不能成为药品。有效也必须在一定前提条件下，即有一定的适应症和用法、用量。均一性指药品质量的一致性，主要表现为物理分布方面的特性，是体现药品质量标准的质量特性。药品的每一单位产品都应符合有效性、安全性的规定要求。人们用药剂量一般与药品的单位产品有密切关系，特别是有效成分在单位产品中含量很少的药品，若不均一，则可能等于没有用药，或用量过大而中毒甚至死亡。稳定性指药品质量的稳定程度，在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。稳定性是药品的重要质量特性。稳定性好，有效期长，服用也方便。另外，药品的质量还有显著的特点它不象其他商品一样，有质量等级之分优等品、一等品、二等品、合格品等等，都可以销售，而药品只有符合规定与不符合规定之分，只有符合规定的产品才能允许销售，否则不得销售。切记药品质量符合规定不仅是产品质量符合注册质量标准，还应使其生产全过程符合药品生产质量管理规范。药品还有生产规范性、两重性、检验专业性、使用的时效性、经济性等。药品生产规范性指我们作为药品生产企业，必须遵守GMP规范，按规范生产管理。药品的两重性指药品可以治疗疾病，但是，如果我们不能正确使用药品，也会给身体带来严重后果。如阿片类药品，作为药物可以镇痛，作为毒品则能致瘾，对社会造成危害。检验的专业性是因为药品不象其他商品，消费者无法自己分辨药品的质量好坏，而必须由专业的检验人员通过专业的仪器设备分析，才能确定药品的质量是否符合要求。药品的使用时效性指药品只能在有效期内服用，超过有效期不得服用。药品的经济性指药品是一种商品，具有商品的属性经济性。它主要体现在药品的流通和交换环节中，是指药品生产、流通过程形成的价格水平。国家对药品价格实行政府定价、政府指导价或者市场调节价。但要把握一个原则，药品是用来治病的，不能被制假分子用来非法牟取暴利。在以上特性中，最重要的是质量的严格性，作为药品，质量出不得任何差错，一旦出现质量问题，就可能危害我们的生命。因此在生产过程中，要严格控制药品质量，把可能影响产品质量的因素在生产过程中一一消除。若无影响因素物料选购入库验收、检查发放至生产部门门物料通过机器设备加工生产成品检验合格销售放行生产过程环境、卫生、设备、物料管理、人员操作过程控制的有效性药品生产的一般过程注意图中椭圆形图案中的文字内容就是在生产过程中应该注意的因素，它可能导致产品质量不符合要求。所用物料质量库存管理及条件物料流程管理库存管理及条件件下检验准确可信投诉、收回、退货、不良反应等第三章我们的使命认识了药品及其重要性后，我们作为药品的制造者，可以说是人类身体健康的保卫者，应当承担什么样的使命呢药品生产企业主要由三部分组成生产系统、质量系统和客户服务系统。在质量系统中，我们承担着质量控制和质量保证工作。如QA人员监控整个生产过程是否按标准SOP进行生产，是否符合规范，确保产品在生产过程中的质量；检验人员按质量标准进行检验，判定药品是否符合要求等。质量系统的最终目的就是维护质量标准以及质量体系有效运作。在生产系统中，我们的任务是产品的实现。因此生产过程中就必须严格按照标准进行操作，必须严防污染、混淆、差错的发生，确保生产出来的产品安全、有效、均一、稳定。在客户服务系统中，我们承担着对药品质量的跟踪和售后服务。其目的是正确指导患者用药，确保用药安全，及时反馈患者的信息以及药品的不良反应，为质量系统改进提供方向。由此可见，我们的使命就是保障药品安全、有效、均一、稳定。“好药治病，坏药要命”。作为人类身体健康的保卫者，保护为人类的身体健康是我们应尽的职责。我们的职业崇高而责任重大，我们应自觉遵守标准，提高个人修养，树立质量第一的意识，务必按照国家法规要求，进行规范化生产。第二部分为什么要执行GMP第一章药品质量风险与法规1961年发生了震惊世界的“反应停”事件，这是20世纪波及世界的最大的药物空难事件。案例“反应停”事件1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”，导致成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。出生的婴儿没有臂和腿，手直接连在躯体上，形似海豹，被称为“海豹肢”。这样的畸形婴儿死亡率达50以上。在市场上流通了6年的该药品未经严格的临床试验，并且最初生产该药的药厂曾隐瞒了收到的有关该药毒性的一百多例报告。致使一些国家如日本迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。而美国是少数幸免于难的国家之一，原因是FDA在审查此药时发现该药品缺乏足够的临床试验资料而拒绝进口。正是该事件促使了GMP的诞生。药品质量形成是一个复杂的过程，从最初的新药设计研发、临床试验到药品生产过程、药品经营过程，甚至在使用过程中，药品的质量都可能受到多种因素影响，存在设计缺陷、生产缺陷、储存不当、不正确使用等多种显现或隐藏的风险。药品的质量风险可分为三种类型第一类是设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有被发现，如上例“反应停”事件。第二类是生产缺陷或差错造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。如采用了不稳定的物料，或生产过程受到污染，混合未经验证存在含量不均匀，未经验证灭菌方法，清场不彻底、贴错标签等。带来质量的风险。第三类是用药质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。要降低药品质量风险，保障人民用药健康，药品的研发、生产、经营和使用及各环节的监督管理都必须法制化、标准化、规范化。因此世界各国都建立了药品监督管理部门，制定相应法律法规，来建立健全药事管理。在我国，经过几十年的发展，已逐步形成了较为完整的药品管理法律法规体系并不断完善。一、中华人民共和国药品管理法2001年2月28日公布修订的中华人民共和国药品管理法，从2001年12月1日起实施。修订后的药品管理法共十章一百零六条，内容包括总则、药品生产企业管理、药品经营企业管理、医疗机构的药剂管理、药品管理、药品包装的管理、药品价格和广告的管理、药品监督、法律责任、附则。药品管理法是我国的药品大法，在中国境内从事药品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人均必须遵守。制定药品管理法的目的是为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益。其中第九条和第十六条明确规定药品生产企业、经营企业必须分别通过“GMP”、“GSP”认证，并规定了相应法律责任。对GMP、GSP等质量管理规范认证和实施提供了法律依据。二、系列质量管理规范药品形成是一系列的过程，过程的每一阶段均影响到药品质量。从药品的研发到临床、药品生产、经营，各个过程均制定了相应的质量管理规范。包括GLP（GOODLABORATORYPRACTICE）药品非临床研究质量管理规范GCP（GOODCLINICALPRACTICE）药品临床试验质量管理规范GMP（GOODMANUFACTURINGPRACTICE）药品生产质量管理规范GSP（GOODSUPPLYINGPRACTICE）药品经营质量管理规范GAP（GOODAGRICULTUREPRACTICE）中药材生产质量管理规范GPP（GOODPHARMACEUTICALPRACTICE）医疗机构制剂配制质量管理规范这些规范组成了药品质量保证的体系链。药品的质量保证始于新药的研制与开发，形成在药品生产过程中满足既定质量要求，防污染、混淆、差错，并在贮存、经营过程中维持其质量并指导用户正确合理用药。其中实施GMP是制药企业药品质量保证的核心与关键，下面我们来认识到GMP。第二章认识GMP在过去很长一段时间里，我们理解的药品质量就是狭义的最终产品检验是否合格，仅靠抽样样品的检验结果来判断药品质量，决定是否可以出厂。由于检验抽样带有局限性，不能够完完全全代表每个产品，而我们又不能够做到逐盒逐瓶的检查，药品质量存在着极大的质量风险。抽样是否具有代表性，检验是否准确等，都影响着结果的判定。所以，我们对质量的含义有了更进一步的理解。药品质量靠设计赋予、生产过程保障、检验结果来体现。现在药品出厂不仅要检验结果符合规定，而且生产过程要符合规范要求。质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。我们迫切需要生产全过程的质量管理规范来保证我们产品的质量。所以有了药品生产质量管理规范（GMP）。GMP是药品生产的指导准则和质量保障。一、GMP的发展史“反应停”事件促使了GMP的诞生。1963年美国FDA颁布了世界上第一部药品生产质量管理规范（GOODMANUFACTURINGPRACTICEFORDRUGS,GMP）,从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。目前，GMP制度愈加“国际化”，国家的规范向国际性规范靠拢或由其取代；二是GMP制度愈加有效和实用，朝着“治本”的方向发展；三是对人的素质要求系统管理愈加严格和提高。1982年，中国医药工业公司制定了药品生产质量管理规范并在医药行业推行，在此基础上，1988年3月17日卫生部颁布了GMP，并于1992年发布了修订版，1999年国家药品管理局又颁布了现行的1998年修订版GMP。修订的药品管理法将药品生产企业必须按药品生产质量管理规范组织生产纳入了药品管理法的内容。至此药品生产企业执行GMP成为法律的要求。我国现行GMP共14章88条7个附录。第一章总则、第二章机构与人员、其余各章依次为厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检、附则。二、GMP的目的实施GMP的目的是防污染、防混淆、防人为差错。污染是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变得不纯净或不适用时，即受污染。简单地说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等的原料或成品相混，俗称混药。差错主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15左右；产生的原因主要是人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起工作责任心不够；工作能力不够；培训不到位。GMP的核心是为了“三防”。空气、工艺用水的净化是为了防止污染；设备设计选型使用维护保养要能防止污染；清洁卫生管理是为了防止污染；物料的检验、生产的监督复核与清场物料平衡要求是为了防止差错和混淆；定置管理、明确的各种标志都是为了防止混淆和差错。GMP的核心就体现在“三防”意识上，我们所做的一切都是为了保障能生产出符合质量规定的产品，就要防污染、防混淆、防人为差错，从而降低产品质量风险。药品生产过程最易发生的质量风险是污染、混淆、人为差错三、GMP实施的指导思想与实施原则GMP实施是要建立一套文件化的质量保证体系，站在系统的高度，本着预防为主的思想，对药品生产全过程实施有效控制，让全员参与质量形成过程，让质量掌握在我们手中。系统的思想预防为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想我们将各种对象、各个环节用系统方法，建立标准化、规范化的书面管理办法和操作方法，形成标准化的文件管理以取代以往口头化的人治管理。将产品的质量与可能风险在文件设计形成过程中得到充分、适宜的考虑，将产品质量设计表达为文件形式。然后严格按照文件的规定开展每一项工作，贯彻和执行文件的规定和思想，并留下真实、完整的记录，并能实现过程追溯的要求。总结为有章可循、照章办事、有案可查。四、GMP实施基础和管理对象GMP的实施要求药品生产企业要建立药品生产和质量管理的组织机构，明确各级部门和人员职责，具备与药品生产规模相适宜的厂房设施、设备、建立能保障药品质量的文件化管理体系，用经培训合格的人员执行经过验证的标准、过程、方法，达到生产和质量管理的目的。GMP实施的基础总结起来为三要素硬件是基础，是实施GMP与药品生产的平台；软件是保障，是药品良好质量的设计与体现；人员是关键，是软硬件实施结合的主体，是工作质量的直接体现。人员要求具备一定的操作技能、GMP意识和经过适宜的培训。能正确地使用硬件，贯彻执行和维护软件，结合形成产品质量。药品生产是一门复杂的科学，跨专业、多领域、多部门。涉及了基建与机电、暖通及净化、物流管理、生产管理技术、质量控制技术甚至管理学、统计学等，许多管理是多专业协同作业，系统管理和协调配合难度大。另外，从生产的原辅材料、包材转换成品的过程，需要物料部门、生产部门、质量部门、设备部门的共同协调运转，过程中涉及的技术细节和管理规程，任何环节的疏忽都可能导致不符合或形成质量隐患。现代机械化的生产方式，复杂的技术装备，种类繁多的原辅料、包材，科技含量愈来愈高，造成生产过程影响因素的复杂性，产品质量要求愈加严格。这样，制药企业生产过程的质量风险控制，也显得日益重要。GMP对生产过程的各要素进行了明确的规定，其基本出发点在于避免抽检的局限性和降低药品质量风险。GMP概要地说就是依据组织建立一套完善、可靠、有效的质量保证系统，将企业的所有制造过程的行为通过起草、审核、批准执行的文件，将各项制度和程序予以法制化，并通过企业的自检、上级监督管理机构的审核，不断的进行纠偏、持续改进、使产品制造全过程中可能存在的污染、混淆、差错等质量风险降低到最低限度。这就是我们为什么要实施GMP的意义所在。不言而喻，GMP也是我防止质量风险的最有效法规和手段要做好“三防”工作，就必须实施GMP三要素相结合的方式，即“软”“硬”结合的策略。归纳起来就是首先建立适宜生产的厂房、设施，组织一支训练有素的人员队伍（包含管理人员和生产人员）；选购符合法规要求的物料；用经过验证的方法进行生产；对生产过程进行严格控制和质量管理；通过可靠的检验手段得到准确的检测结果；并进行完善的售后服务（包括收回和不良反应管理）。按此分类，GMP各要素也可归类为人、机、料、法、环。GMP人软件人硬件机料环法第三部分，我们就人、机、料、环、法各要素分别进行介绍。第三部分GMP规范要求第一章人药品生产企业应建立生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。组织机构和人员是组成企业的有机体，企业是依靠各部门和人员执行既定的职责而运作，人则是具体的执行者，因此，我们这里所讲的人，不仅仅是讲我们企业的员工，同时包括企业的组织机构。第一节组织机构GMP规定药品生产企业应建立生产和质量管理机构。机构与人员厂房与设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理销售与收回投诉与不良反应报告自检我们知道，在人、机、料、法、环五大因素中人是影响药品质量诸因素中最活跃、最积极的因素，要把人这个因素管理起来，我们必须赋予它一定的权限和职责，这就形成了我们的组织机构。组织机构是我们开展GMP工作的载体，也是GMP体系存在及运行的基础。因此建立一个高效、合理的组织机构是我们开展GMP的前提。组织机构的设置根据企业规模、人员素质、经营方式等不同而不同，可以有差别，但把握一个总的原则，那就是“因事设人”，以避免出现组织机构重复设置、工作低效率。下图是制药企业一种典型的组织机构图总经理制造部副总营销部副总财务部行政部质量部生技部物料部工程部营销部QAQC各生产车间仓储供应既然组织机构是我们赋予人员一定的职责和权限而形成的，也就是说，一个制药企业的组织机构中，每个人都在组织机构中都行使着一定的职责和相应的权限，只是分工不同而已。从下表中我们可以清楚地看到GMP规范与部门职能的关系。GMP规范与职能部门关系表质量部GMP要素生技部QAQC物流部工程部营销部行政部财务部机构与人员厂房设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检表示与此职能部门紧密相关；表示与此职能部门相关；表示与此职能部门无关。由此可见，GMP离我们并不遥远，其实它就在我们身边，作为企业的一员，我们首先要了解我们的组织机构，只有找到自己在组织机构中的正确位子，才能履行自己的职责。从上表中我们看到，在制药企业中，每个部门都会承担着GMP相应职责。而工作范围最广、质量责任最大的一个职能部门就是质量部，GMP每个要素都与它紧密相关。其职能是确保所生产的药品对规定标准的符合性和有效性。其具体表现如下制定和修订物料、中间体和产品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度。制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法。决定物料和中间产品的使用。审核成品发放前批生产记录，决定成品发放。审核不合格品处理程序。对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告。监测洁净室（区）的尘埃数和微生物数。评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据。制定质量管理和检验人员的职责。质量部是我们整个GMP规范实施的核心组织和保障机构，没有它的有效运作，我们的产品质量也就无法得到保证。因此，在日常GMP工作中，有许多的工作都需要质量部来参与、确认，提供一种质量信任，从而确保我们执行GMP的有效性、符合性、适宜性。第二节人员一、GMP实施过程关键在人人是GMP实施过程中一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。产品质量取决于过程质量过程质量取决于工作质量工作质量取决于人的质量（人的素质）人的素质决定着产品质量。人的工作质量决定着产品质量我们的工作质量对产品质量起着决定性的作用，为保证我们的产品质量，每个员工必须具备与岗位相适应的知识、技能和GMP意识，从而保证我们的工作是高质量的。药品生产的五大因素从人、机、料、法、环五大要素构成关系图来看机器（机）机为人控物料（料）料为人管机、料、环、法均为人控制，无人就无机、无料、无环、无法。由此可见，在药品的生产过程中，人起着举足轻重的作用。二、人员要求专业知识与技能要求GMP规定从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能。因此，我们的员工必须是学习过相关的专业知识或经过专业培训，实际操作考核合格者才能从事药品生产。职业道德要求因为我们从事着一项特殊商品药品的生产工作，其重要性这里就不再叙述。所以作为药品生产行业的一名员工，我们必须奠定药品生产行业道德规范；提高医药质量，保证医药安全有效，实行人道主义，全心全意为人民健康服务。文件（法）法为人创环境（环）环为人治人第三节培训我们在前面已经提到，要保证产品质量，首先要保证每位员工具有一定的GMP意识、专业知识与操作技能。那么，怎样才能保证员工具有一定的意识、知识和技能呢这就是我们本章节需要讲的培训。GMP规定对从事药品生产的各级人员应按GMP要规范要求进行培训和考核。切记我们药品生产行业的所有员工必须经过培训，合格后才能上岗。一、培训及培训对象、目的培训培训就是企业为了使员工获得或改进与工作有关的知识、技能、动机、态度和行为，以利于提高员工的绩效以及员工对企业目标的贡献，企业所做的有计划的系统的各种努力。培训对象在岗人员新进人员转岗人员企业临时聘用人员培训目的适应环境的变换满足市场的需求满足员工自我发展的需要提高企业效益通过培训，不但自己得到了提高和发展，同样也促进了企业的发展。二、培训内容、方式及考核作为药品生产行业的一名员工，我们应该接受哪些培训呢药品生产行业员工培训内容药品生产质量管理规范岗位标准程序职业道德规范安全知识GMP规定对于从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作应专业的技术培训。培训采取多种方式进行，学习与实践相结合，提高大家的兴趣，如课堂教学方式、技能操作方式、参观学习方式、课堂教学与技能相结合方式培训效果确认培训之后我们应对培训效果进行确认，确认的方式同样多种多样，如操作技能确认；口试；笔试当效果确认不符合要求时，应重新进行培训、考核。培训档案当每次培训结束之后，我们建立培训档案，作为我们培训的原始依据。培训档案应对公司个人分别建档。研究公司培训档案培训计划签到表培训资料培训结果分析个人培训档案个人培训卡考试卷最后，我们可以用以下流程图来表示培训的过程由此可见，培训是一个持续不断的过程，通过培训，我们不断地接受新知识，不断进步，达到培训的最终目的地成为一名优秀药品生产行业的培训计划考试合格计划实施培训考试考试不合格重新培训人才。三、合格员工经历以上讲述了组织机构、人员要求以及培训，结合上述因素分析，要成为一名合格的药品生产行业的员工，必须过五关、斩六将，其经历如下应聘面试体检培训考核成为一名合格的员工第二章机在第一章中，我们讲了“人”这个要素，在本章中我们讲第二要素机。什么是“机”，我们这里所讲的机就是用于我们产品形成所涉及的所有设备、设施，也就是我们常说的硬件。硬件是基础，是产品的实现平台，没有硬件，根本无法谈及GMP的实施。我们的设施、设备涉及非常广泛，包括厂房设施系统、生产设备、检验设备等。第一节设施、设备的技术要求我们知道，我们的设施、设备用于药品的生产，其好与坏直接影响我们的产品质量，药品是一种特殊的商品，这是我们反复强调的，所以对设施、设备的要求当然不会跟其他行业一样，GMP对我们的设施、设备的技术有如下要求。一、设施要求GMP规定洁净区厂房内表面严整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁。洁净区需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。对于洁净区，GMP规范有以下要求温度、湿度、照度、压差、沉降菌、尘埃粒子等基本指标（具体见下表），只有当各项指标符合标准，才能进行生产。项目100级10000级100000级300000级温度1826相对湿度4565照度LX300LX沉降菌个/90MM05H131015洁净区与非洁净区之间10静压差PA洁净级别不同房间之间55M020002000060000尘埃粒子数个/M305M3500350000350000010500000GMP规定厂房应按照生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。切记不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。GMP规定厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。所以，在生产过程中，我们会采用风幕、纱窗、灭蝇灯、粘鼠板等措施防止昆虫和其他动物进入。二、设备要求GMP规定设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易于清洁或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。GMP规定用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。如果我们使用没有校验（目的防止偏差）过的秤来称量，试想一下，会导致什么样的后果第二节设施、设备的安全操作GMP对设施、设备提出了技术要求，为达到对设备管理的最终目的保持设备处于良好的状态。在生产过程中应该注意哪些方面问题呢安全操作我们在对设施、设备进行操作时，必须依“法”操作，确保安全。案例在某工厂中药前处理车间曾发生过切药机将一操作人员手指切断的事故。分析原因由于当事人未按照制定的标准操作程序进行操作，不待设备安全停下来就去清理出药口，结果失去了手指。这就是违“法”操作的直接后果。由此可见，依“法”操作对我们来说是多么重要。为了我们的安全，在生产过程一定要重视安全问题。注意点离开别忘把电断；运行设备别靠近；未经培训别上岗。切记我们一定要按SOP进行操作，人人关心安全，事事注意安全。在操作岗位中我们一定要做到“一平”、“二净”、“三见”、“四无”一平工房四周平整。二净玻璃、门窗，地面通道净。三见轴见光、沟见底、设备见本色。四无无油垢，无积水、无杂物、无垃圾。第三节设施、设备的维护保养一、设施的维护保养所有的设施应进行日常巡回检查，检查内容包括厂房内外墙面、地面、门窗、传递窗、照明器材、通风口等及其他辅助设施，巡检中发现损坏要立即汇报并按维修规程组织维修，填写维修记录，净化区内的墙面地面修补应在未生产时开展，避免污染。每年定期对次墙体霉斑检查，以及对下水道、窖井进行清污工作。二、设备的维护保养要保持产品质量，就要保持设备处于良好状态，要使设备处于良好的工作状态，就要对设备进行维护保养。因为设备象人一样，也需要关心、爱护，才能正常工作。小修日常保养是设备维护的基础，是预防事故发生的积极措施，使用部门操作人员应在每天上班后、下班前1530分钟进行设备的日常保养，通过学习对设备的检查、清扫和擦拭，使设备处于整齐、清洁、安全、润滑良好的状态。中修3个月左右进行一次。电器部分由电器维修人员负责，其余部分由操作人员进行，机修人员辅助和指导保养内容。保养后应做到外观清洁，呈现本色，油路畅通，油窗明亮，润滑良好，使设备磨损减少，排除缺陷，消灭事故隐患，设备操作灵活，运转正常，保持完好状态。由电器维修人员负责清扫、检查、调整电器部分，确保电器接触。大修一年进行了一次，检查传动系统、修复、更换磨损件。清洗变速箱或传动箱，更换新油，消除漏油。调整检查各操作手柄，使其灵活可靠。清洗电机，更换润滑脂，检查电机绝缘情况。整理电器线路，做到线路整齐安全。接地线符合规定。对设备进行部分解体检查，调整、修复和更换必要的零部件。切记检修前要做到“三定”、“四交底”、“五落实”。即定项目、定时间、定人员；工程任务交底、设计图纸交底、检修标准交底、施工及安全措施交底；组织落实、资金落实、检修方案落实、材料落实、检修技术资料及工具落实。模具的管理模具是一种特殊生产设备，主要用于产品的成型，对产品质量有着直接的影响，所以在生产过程中我们要加强模具管理。切记模具必须上锁管理。每班使用前必须检查模具有无缺损、划伤、变形，润滑是否良好，上下模具时要轻拿轻放。每批清场时应对模具进行清洁，清洁选用工具应不污染环境、模具、药品，且必须具有柔软性。第四节设施、设备状态标志GMP规定与设备连接的主要管道应标明管内物料名称、流向；生产设备应有明显的状态标志。因此，在生产过程中应做好设施、设备的状态标志。其目的是做到“我不伤害自己，我不伤害别人，我不愿被别人伤害”。案例在某厂，也曾发生同样的切药机切断操作人员手指头的事件。原因却不同，当时设备正处于清洁，却未悬挂状态标志，一实习生误取下切药机上卡飞轮的钢管，结果导致事故发生。大家想想，如果我们随时做好状态标志，就完全可以避免此事故的发生。由此可见，状态标志对我们非常重要，它可以有效的防止差错的发生。设备的状态标志一般分为四类一、设备的使用状态标志维修正在或待修理的设备（红色字体）。完好指设备性能完好，可以正常使用的状态（绿色字体）。运行设备处于使用状态（绿色字体）。封存处于闲置的设备（红色字体）。二、设备的清洁状态标志设备状态卡完好设备状态卡封存设备状态卡运行设备状态卡维修清洁设备、容器等经过清洗处理，达到洁净的状态（绿色字体）。待清洁设备、容器等未经过清洗处理的状态（红色字体）。三、计量状态标志根据GMP对计量的要求，计量器具必须要经校验合格后才能使用，并且有明显的合格状态标志。因此，经检定合格的仪器张贴绿色“合格”标记并定期校验；部分功能经校验合格的仪器张贴黄色“限用”；损坏的仪器张贴红色“禁用”标记。四、主要管线内容物名称及规定涂色饮用水水管涂绿色压缩空气管道涂刷淡蓝色真空管道涂刷白色冷却水管刷绿色清洁状态卡清洁清洁人清洁日期有效期至清洁状态卡待清洁消防管道刷红色排污水管刷黑色切记状态标志一定要正确，置于设备明显位置，但不得影响设备操作。第五节设备的记录设备记录是追溯设备是否保持良好状态的唯一依据，它包括设备选型、开箱验收、维护保养、运行、清洁记录等等。因此我们一定要做设备的各项记录。设备记录应能回答以下问题设备何时来自何地设备的用途设备操作维护保养情况设备清洁卫生情况此项工作由谁执行设备的效果评估设备累计运行时间切记记录填写要及时准确无误。第三章料药品生产，是将物料加工转换成产品的一系列实现过程。产品质量基于物料质量，形成于药品生产的全过程。可以说，物料质量是产品质量的先决条件和基础。GMP规定物料原料、辅料、包装材料等。药品生产的全过程是从物料供应商的选择，到物料的购入、储存、发放和使用（生产），直至用户。学院企业的生存与发展，必须依存产品质量的保障。然而，当面对鱼目混珠的供应商、种类规格繁多的物料，我们该如何选择当面对生产使用的几十上百甚至上千种物料，每种物料的性质、用途、储存要求又不尽相同，我们该如何管理当面对复杂的工艺过程及生产中可能导致污染、混淆、差错风险的各种因素，我们又当如何保障产品质量当成品质量出现缺陷时我们又如何将其全部从用户处及时收回如此多的困扰和风险，我们怎么来保障物料及产品质量，避免污染、混淆、差错GMP规定药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。物料管理的对象物料、中间产品和成品物料管理目标预防污染、混淆和差错；确保储存条件，保证产品质量；供应商购入储存发放使用销售用户防止不合格物料投入使用或成品出厂；控制物料及成品的追溯性、数量、状态、效期。第一节物料管理基础本节介绍物料的购入、储存、发放及使用的通用管理，内容涉及到供应商评估、物料购进、验收、取样检验、物料储存、物料代码和批号等，归纳起来可以要求为规范购入、合理储存、控制放行与发放接收、有效追溯。一、规范购入药品生产不仅要保障产品质量，还要保证生产合法。如不能购买非法厂家或无规定批文的物料。药品管理法规定了使用未按规定取得批准文号的原料药生产的药品按假药论处。GMP规定药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。药品生产所用物料应从符合规定单位购进，并按规定验收入库。所以，物料的规范购入应包括从合法的单位购进符合规定标准的物料，并按规定入库。企业应通过以下措施来保障供应商选择和评估、定点采购、按批验收和取样检验。供应商的选择与评估由采购部门选择合法的供应商来提供合法的物料，并由质量管理部门会同有关部门对主要物料供应量商质量体系进行评估。经质量部门确认供应商及其物料合法，具备提供质量稳定物料的能力后，批准将供应商及对应物料列入“合格供应商清单”，作料物料购进、验收依据。定点采购企业为保证所用物料质量稳定，实行定点采购。定点采购的对象及范围应依据质量管理部门批准的“合格供应商清单”。新增物料及供应商须经评估批准后才能购进和验收。按批验收和取样检验须按物料到货批次逐批验收、取样检验和入库，保证结果的代表性和准确，并使可追溯。注意物料的验收、取样操作不得对物料产生污染。切记规范购入包括选择合法供应商提供合法的物料，并实行合格供应商的定点采购，按批验收、取样检验和入库。二、合理储存物料的合理储存需要按其性质，提供规定的储存条件，并在规定使用期限内使用。分类储存物料须按其类别、性质、储存条件分类储存，避免相互影响和交叉污染。GMP规定分类原则常温、阴凉、冷藏及低湿等分开；固体、液体原料分开储存；挥发性物料避免污染其他物料；炮制、整理加工后的净药材与未加工、炮制的药材严格分开；特殊管理物料按相应规定储存和管理并立明显标志。规定条件下储存规定的储存条件温度冷藏210；阴凉20以下；常温030相对湿度一般为4575，特殊要求按规定储存，如空心胶囊。储存要求遮光、干燥、密闭、通风等。注意不正确储存会导致物料变质分解和效期缩短，甚至造成报废。规定期限内使用物料使用期限物料经过考察，在规定储存条件下一定时间内质量能保持相对稳定。当接近或超过这个期限时，物料趋于不稳定，甚至变质。这个期限为物料的使用期限。GMP规定物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存期不超过3年，期满后应复验。注意储存期内如有特殊情况应及时复验。药品有效期经过药监部门批准的药品在规定储存条件下的允许使用期限，药品的销售使用不得超过有效期。注意药品管理法规定，使用过期变质原料药生产的药品按假药论处销售超过有效期的药品按劣药论处仓储设施与定期养护物料的储存既要避免影响物料原有质量，同时还要避免污染和交叉污染。对仓储设施环境进行维护和清洁，目的是保证物料的储存条件不对物料产生不良影响。GMP规定仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓库五防防蝇、防虫、防鼠、防霉、防潮。五距垛距、墙距、行距、顶距、灯距。根据物料性质定期检查养护，采取必要的措施预防或延缓其受潮、变质、分解等，对已发生变化的物料要及时处理避免污染其他物料。切记物料须分类储存与定期养护，并在规定储存条件和期限内使用。三、控制放行与发放接收物料管理的主要目的是防止不合格物料投入使用或成品出厂。因此企业需要对物料是否可以发放和使用进行控制；并使用指令控制发放接收的物料种类和数量，降低混淆、差错的可能。GMP规定待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。物料状态与控制物料的质量状态有三种分别为待检、合格、不合格。分别用黄、绿、红三种不同的颜色来明显区分，避免物料在储存、发放和使用时发生混淆和差错。切记物料状态与色标管理（黄绿红）。待验物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。待验黄色，标识处于搁置、等待状态。合格绿色，标识被允许使用或被批准放行。不合格红色，标识不能使用或不准放行。注意明显正确的标志是防止物料污染、混淆、差错的必须要求。GMP规定质量管理部门决定物料和中间产品的使用审核成品发放前批生产记录，决定成品发放审核不合格处理程序物料的发放与使用质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行。物料的发放应凭生产指令或包装指令限额领用并记录。物料的发放和使用过程过程中必须复核品名、规格、批号、数量、合格状态、包装完整等。必须复核无误后方可发放和使用。要点依据生产、包装指令发放；发放领用复核，防止差错；及时登记卡、账，便于追溯；物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染；先进先出，近期先出。中间产品的流转信息传递差错措施依法操作，标志清楚，发放、接收认真（注意实物与记录复核）复核与记录。运输差错当容器封闭不紧便可以发生交叉污染，所有装有药品成分的容器应密封成品放行成品放行规定由质量管理部门评价批准决定。即使检验合格便未经审核批准的成品不得发放销售。GMP规定药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录、清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。GMP规定药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验。决定物料、中间产品的使用和成品放行。GMP规定麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其他危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。对于“毒、麻、精、放”药品要求实行专库或专柜，双人双锁管理，并有明显的规定标志。GMP规定药品的标签、说明书应由专人保管、领用。其要求如下标签和说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。标签要计数发放、领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。标签的发放、使用、销毁应有记录。四、有效追溯药品生产是物料加工转换成品的过程，药品的质量基于物料，形成于生产全过程。要保障和追溯药品质量就必须使整个物料管理系统能有效追溯。物料的编码系统物料、中间产品、成品均要建立系统唯一的编码，能区别于其他所有种类和批次。企业的物料编码系统包括物料代码和物料批号、产品批号。物料代码企业对每一种物料编制唯一的代码，即使同一种物料，规格不同其代码也不同。物料代码是物料在企业内部的“身份证”，在企业内部统一使用。通过物料代码能有效识别物料的种类、具体名称、规格及其标准。根据物料代码领取物料，能有效防止混淆和差错。物料批号规定对每一物料的不同到货批次编制唯一的物料批号。它随着物料的流转而流转。通过物料批号使任何一具体批次的物料在企业的购进、验收、取样检验、储存、发放、使用等信息，通过批号联系起来。使物料便于识别、核对和追溯。产品批号用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。编码系统的使用能有效防止混淆、差错，并使可追溯。账卡物相符账卡物是指物料账、货位卡或物料签、实物。物料账是指同一种物料的相关信息登记，包括来源去向及结存数量。用于统计一种物料的使用情况。货位卡用于标志一个货位的单批物料的产品品名、规格、批号、数量和来源去向的卡片。识别货垛的依据，并能记载和追溯该货位的来源和去向。物料签用于标志每一件物料或中间体产品品名、批号和数量的卡片。用于识别单独一件物料或中间产品的依据和标识。账、卡、物相应信息必须保持始终一致，物料发放的同时应在卡上进行相应记录，卡建立了账和实物之间的联系，通过账、卡、物的核对，能及时有效地发现混淆和差错，卡不仅是货物的标志，还是追溯的重要凭据，物料去向的记载须注明将用于生产的产品名称和批号。各档案相关性与可追溯性企业在实施GMP过程中，各种活动均需进行相应的记录，形成各种档案，使能查询追溯相关资料信息。其中批档案可通过批号能将生产过程中所有相关的生产、质量、物料、设备、人员、环境等信息链接起来，可真实完整地反映生产状况和追根溯源。批档案可包括物料批档案和产品批档案。物料批档案包括物料的购进、验收、发放及批物料检验等信息；产品批档案包括产品的批生产记录、批包装记录、批检验记录、批监控记录和成品的批发货销售记录等。GMP规定每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。第二节物料管理与生产药品生产是物料到成品的实现过程。也是物料的使用过程。物料质量与生产过程质量共同形成了药品质量。药品生产中复杂的工艺过程、物料的频繁流转、“人机法环”的影响，造成物料及药品被污染、混淆几率增加。所以在物料管理的基础管理上，如何避免生产过程中各种影响，是药品生产也是物料管理的共同目标。一、药品生产依据标准药品生产必须依据批准的工艺规程，按规定的处方、批量和制法进行。依据工艺规程制定批指令和生产记录，用于记载单批的生产历史和与生产质量相关的信息。工艺规程、批记录不得随意修改，需按文件规定程序进行修订、并履行审批手续。GMP规定批在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。批号识别批的一组数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。生产工艺规程指规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。标准操作规程经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。批生产记录一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。生产部门根据生产计划下达批指令、批生产按指令领取规定物料种类及数量，物料领发操作与转运过程按物料管理要求进行。所领取物料按规定进入生产区域，进行生产操作。批的具体划分原则见药品生产质量管理规范附录中相应制剂规定。文件传递过程指令控制指令下达领料称配配制混合分装包装入库记录追溯二、生产操作药品生产须严格按照工艺及操作规程规定方法、步骤进行，并对关键操作进行复核。为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施生产前检查、操作过程控制、结束后清场。生产前确认GMP规定生产前应确认无上次生产遗留物。工序在生产前，须检查上批清场合格证明，确认操作间及设备、容器无上次生产遗留物。准备指令、记录，并确认设备清洁完好，计