涂膜剂中药现代化可行性研究报告

贵州省中药现代化科技产业研究开发专项项目可行性研究报告项目名称“XX”中药新药的研究开发项目承担单位贵州XX药业有限公司单位地址邮政编码联系人传真联系电话电子信箱贵州省科学技术厅二零零七年十二月一、项目背景和必要性（一）立项的必要性软组织损伤简称软伤，是骨伤科中最常见的疾患，多因运动不当、跌扑、扭挫、殴打所致，常以关节或局部软组织肿胀疼痛、活动受限为主要临床表现。此病多以关节周围软组织受伤为主，大多数患者无需住院治疗但疼痛难忍，影响正常工作和生活。软组织损伤倘若治疗不当或未及时治疗，以及年老体弱、忽视功能锻炼等原因，可出会现某些并发症或后遗症，如慢性肿胀、肌萎缩、关节僵直等。近年来，软组织损伤性疾病的发病率呈上升趋势，已引起人们的普遍重视。西医药治疗软组织损伤虽有作用快速的特点，但其治标不治本的不足及较常见的不良反应与毒副作用时常困扰着临床医生和患者。祖国医学治疗软组织损伤具有丰富的临床实践经验，以其特有的疗效和安全性正在为更多的人所接受。而该病症传统的治疗药物多以外用膏剂、药酒、擦剂、散剂和各种内服剂型为主，辅以按摩或推拿，加之近年来开发的喷/气雾剂、巴布膏剂、贴剂，新剂型也仍然是凤毛麟角，市场占有率也很有限。根据患者的反馈，这些剂型的药物大部分在不同程度上存在着载药量过低、刺激皮肤、不能在病变局部较长时间的停留、起效慢、使用不便、沾染衣物等缺点。涂膜剂是近年来发展起来的新剂型，使用时涂于患处，溶剂挥发后形成薄膜以保护创面，同时逐渐释放所含药物起到治疗作用。其透气性、对皮肤黏着性、保湿性均明显优于传统的剂型橡胶膏剂等，具有使用舒适、对皮肤刺激性小，且剥离、复贴便利等优点，同时膜的形成减少了皮肤表面水分的蒸发，促进了水合作用和溶解角质作用，使药物透过角质逐渐释放药物，加上现代透皮吸收促进剂的使用（氮酮、DMSO等）能使药物有效成分更好地透过皮肤渗透到损伤部位，可缩短起效时间，延长药效维持时间，是一种理想的新型外用透皮吸收制剂。本项目通过对治疗软组织损伤中药涂膜剂新药的系统研究，符合中药现代化科技产业发展方向。包括对方中习用民间民族常用药材的化学成分、标准物质、制备工艺、有效性和安全性评价、质量标准、稳定性考察等关键技术的研究，探索传统中药方剂特别是民间特效处方，应用现代提取、纯化、制剂成型的新技术、新工艺制备现代中药制剂，对中药剂型改革具有积极的示范和推动意义。本项目已列入2006年贵州XX药业新品种研究开发计划，且前期工作基础扎实，能够保证该项目的顺利实施，将以特色资源的开发应用为突破口，带动地方经济的发展，促进我省天然药物资源优势利用，开发高技术含量、高附加值产品的进程，符合我省大力发展生物资源开发应用的产业政策。（二）项目的可行性贵州地处我国西南部，地形、气候复杂多样，植被丰富，据统计表明药用植物品种占全国一半以上，达4000余种。然而，丰富的自然资源与资源的开发利用矛盾突出，与如此众多的药用植物资源相比，目前我省已开发利用的药用植物数量相对较少。一方面是资源的开发利用率低，另一方面，就已经开发利用的药用植物种类而言，可供临床应用的制剂品种和剂型又显得贫乏和单调，往往局限于口服片剂、硬胶囊剂、外用膏/贴剂和少量水针剂，落后于国内外飞速发展的药物制剂科研、生产水平。“XX”以我省地产草药紫金莲为主要原料，利用现代高新医药技术研制和开发治疗跌打损伤疾病的外用新药，制备安全、有效、质量稳定的中药新剂型涂膜剂。“XX”主要配伍组方用药多为当地所产的中药材，它的研制开发能充分利用贵州民族地区丰富的中草药材资源，带动民族地方经济的发展，兴黔富民，符合我省大力发展生物资源开发应用的产业政策，为推动我省中药现代化建设具有一定的探索和示范作用。本项目的技术工艺创新性高，其技术及产品研发成功后，可填补我省在透皮制剂传送技术这方面的空白，为我省天然药物资源高技术含量、高附加值产品开发和应用具有推动和示范作用，为我省中药新药的深度开发将产生不可估量的社会效益和经济效益。（三）企业自主创新情况及增强创新能力需要解决的瓶颈问题主要是技改资金的不足阻碍了企业的发展。二、项目实施方案项目实施的主要内容、生产能力、采用的工艺路线、设备造型及拟解决的关键技术和工艺难题，主要技术创新点；项目进度与完成期限；项目投资概算及使用明细；项目建设完成后形成的相关创新基础设施的主要功能及整体水平。（一）项目实施的主要内容本项目的实施是按照中药新药研究的技术要求进行试验，以研究开发新的中药新药为目标，研制开发一种治疗软组织损伤，具有药物渗透性强、起效快、无刺激性，过敏性低，粘持性好，剥离、覆贴方便等优点且用药安全的现代中药涂膜剂。项目主要研究内容如下（1）药材的来源、鉴定及不同产地药材比较研究，以确定固定来源；（2）紫金莲药材化学成分及标准物质研究；（3）以药效试验和化学成分动态变化为考察指标的提取方法和提取工艺研究；（4）制剂制备工艺研究及生产工艺确定；（5）中试样品的制备；（6）制剂的理化性质研究；（7）制剂质量标准研究；（8）制剂的稳定性研究；（9）药效学试验研究；（10）急性毒性和长期毒性试验研究；（11）制剂安全性评价（刺激性、过敏性等）；（12）临床试验方案设计。（二）生产能力“XX”的年生产能力为300万支。（三）工艺路线采用现代制剂提取分离技术，对本方提取溶剂、提取方法，以及不同纯化精制方法的药效学、化学成分的动态变化进行研究，在保证药用活性成分充分提取的前提下，确定本方的基本提取工艺路线及提取、分离、纯化、精制工艺参数，建立适宜于大生产的高效提取、精制方法。通过药物理化性质研究，提供剂型及辅料选择依据，确定稳定可行的制剂制备工艺，对制备工艺各项参数、生产设备及其性能的适应性进行考核以及对原料药材、成品进行质量评定，考查本品制备工艺的合理性。按中药新药制备工艺研究的技术要求提供质量合格的中试样品。（四）质量标准根据涂膜剂研制的技术要求，对制剂的外观、刺激性、PH值、密度、乙醇量、微生物限度、等指标进行了检查和测定，各项指标均符合规定，并采用HPLC法测定主药紫金莲中白花丹醌含量，采用GC法测定了冰片中龙脑含量，采用TCL鉴别本品中紫金莲、透骨香、红花、龙血竭、冰片，结果专属性强，阴性无干扰，从而使制剂的质量得以有效控制。（五）拟解决的关键技术和工艺难题1、药材的来源及质量研究通过对不同来源药材的质量研究比较，固定药材来源，保证使用药材质量标准的一致性；2、紫金莲化学成分结构鉴定采用现代波谱技术对各个单体化合物进行结构解析；3、标准物质的提取、分离、制备选择含量较高、稳定、有代表性的化合物按中药新药质量标准用对照品研究的技术要求，提取、分离和制备化学纯度高、化学结构明确的标准物质，达到质量标准用对照品的技术要求；4、制备工艺研究通过制备工艺研究，确定工艺的各项参数，并建立适宜于大生产的高效提取方法；5、制剂成型工艺研究以成膜时间、剥离强度和综合打分值为衡量指标，采用正交设计法进行成膜材料、增塑剂、保湿剂、促渗剂的选择与配伍研究，筛选最佳的成型工艺条件；6、制剂安全性评价提供临床应用安全、有效、质量可控的制剂。（六）主要技术创新点1、产品特点本品采用具有祖国医学独特治疗特色的中药外治疗法，对跌打损伤造成的局部肿痛，以涂膜剂形式给药，使药物直接贴近皮肤，药贴病灶，由表入里，直达病所。目前国内的透皮制剂产品还较少，特别是中药涂膜剂的研发才刚起步，上市品种中与本品适应证相同的仅有雪山金罗汉涂膜剂。另外，与目前临床用于治疗软组织损伤的中成药外用制剂比较，本品具有基础研究工作扎实、产品技术含量高、组方精简、剂型新颖、临床应用安全有效、质量可控等特点。2、现代制药先进技术的应用在工艺的研究中，根据药物中有效成分及理化性质，利用涂膜剂成型新技术、新工艺，并以主要药效学试验和指标成分含量为指标，在制剂生物等效的前提下优选合理提取工艺路线，保证提取物的质量稳定、工艺稳定可行，以提高中药制剂的质量和研制水平。（七）、研究必须添置的主要设备、仪器名称序号设备名称数量01气相色谱仪1台02高效液相色谱仪1台03薄层色谱扫描仪1台04电子天平1台05不锈钢乳化罐1台06离心机1台（八）项目进度及完成期限20062007年（1（药材质量一致性研究药材的来源、鉴定及不同产地药材比较研究，以确定固定来源；（2（标准物质的制备按中药新药质量标准用对照品研究的技术要求，提取、分离和制备化学纯度高、化学结构明确的标准物质；（3（质量有关的试验研究通过对药材所含化学成分的稳定性及制剂理化性质等研究，提供与制剂质量有关的研究资料；（4（制剂工艺研究（剂型选择、给药途径选择、辅料选择、制剂制备工艺研究）通过药药效学试验或药物理化性质研究，提供剂型、给药途径及辅料选择依据，提供稳定可行的制剂制备工艺。2008年（1（中试生产按中药新药制备工艺研究的技术要求提供质量合格的中试样品；（2（制剂质量研究建立制剂质量标准；（3（制剂稳定性研究通过室温放置和恒温加速试验，为制剂有效期确定提供依据；（4（药效学试验按中药新药药理毒理研究的技术要求提供完整、规范的试验资料；（5（毒理学试验按中药新药药理毒理研究的技术要求提供完整、规范的试验资料；（6（安全性评价试验药品安全性评价研究的技术要求提供规范的试验资料。（7（临床试验方案设计。（8（申报资料的整理、撰写、申报。2009年国家药审中心审评意见的修改及补充。（九）、资金预算及使用合理性（单位万元）项目内容投资总额设备费20研究经费（工艺、药效、药理、毒理）30注册管理费5材料费5测试化验加工费5燃料动力费5差旅费、会议费10出版/文献/信息传播/知识产权事务费5不可预见5劳务费10合计100三、技术指标和经济效益评价主要技术经济指标分析,；与现有生产技术水平及能力的对比；项目完成后达到的目标，投资回收期、投资利润（税）率、盈亏平衡点、内部收益率等指标分析演算。（一）、经济效益预测1、计算依据年产300万/支，单价出厂价60元/支2、成本计算21可变成本项目金额（万元）原料180酒精180辅料120软管150纸箱35包装盒及说明书105合计77022固定成本项目金额（万元）管理费用80折旧10工资80差旅费20工厂费用95其它费用（含利息等）25合计31023销售项目金额（万元）销售收入1800产品成本1080增值税144销售费用540利润180所得税59（按33净利润121（二）、经济效益评价1、投资回收期100121083年（即93个月）2、投资利润率121108011203、投资利税率324108030004、盈亏平衡点3101800770（1441018001）1003101013810030575、内部平衡点1001211008265四、承担单位和协作单位的能力（一）现有工作基础按照药品注册管理办法（试行）和中药新药研究的技术要求进行了初步药学、药效学、毒理学研究和安全性评价，现将主要研究工作总结如下。1、处方组成及功能主治本方由紫金莲、透骨香、红花、龙血竭、冰片、松节油组成，具有活血散淤、消肿止痛、舒筋通络功能。用于急慢性扭、挫伤等闭合性软组织损伤，证见局部肿胀、刺痛，有青紫瘀血斑，关节活动受限等，以及跌打外伤或劳损有上述见症者。2、药材来源、鉴定方中紫金莲、透骨香、龙血竭、为贵州中药、民族药质量标准（2003年版）收载品。红花、冰片、松节油均为中国药典（2005年版）一部收载品。方中主药紫金莲民间应用广泛，但研究基础薄弱，贵州省中药材、民族药材质量标准2003年版未收载含量测定，目前尚无质量检测用对照品，为了有效控药材和制剂的质量，对紫金莲化学成分进行了研究，并对其中含量较高的白花丹醌PLUMBAGIN按中药新药质量标准用对照品研究的技术要求进行标准物质研究，制备化学纯度大于98、化学结构明确的白花丹醌C11H8O3化学对照品，并建立了紫金莲药材中白花丹醌的含量测定方法。3、制备工艺研究31剂型选择本方源于民间验方，民间以酒剂外用于治疗跌打损伤，但酒剂存在工艺粗糙，浓度过低，需反复大量用药，涂抹后又易流淌、污染衣物等诸多缺点，不利于临床推广应用。以涂膜剂形式给药，使药物直接贴近皮肤，药贴病灶，内表入里，直达病所，起到快速的治疗作用。经药效学试验和临床初步验证均得到满意的结果，达到研制临床使用“三效”、“三小”、“五便”的制剂研究目的。32提取方法的选择以小鼠急性急性软组织损伤模型和二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响为药效学评价指标，以白花丹醌转移率为化学评价指标对不同提取方法（水煮醇沉、乙醇回流、乙醇冷浸、乙醇渗漉）进行试验。试验结果表明，乙醇回流、乙醇渗漉药理作用比较明显，与模型组比较有显著性差异（P005）。因此从简化工艺，减低成本考虑，选择药材合并提取。34提取工艺参数优化以白花丹醌转移率及浸出物为评价指标，采用正交试验对渗漉提取工艺进行优选，确定了最佳提取工艺。35制剂成型工艺研究本品制备工艺采用紫金莲、透骨香、红花浸膏，与龙血竭细粉、冰片细粉、松节油混匀后；取适量成膜材料，加热使熔融，加入上述混匀后的药粉搅拌混匀而制得，并对成型工艺的各影响因素进行了研究。以成膜时间、剥离强度和外观质量为衡量指标，采用正交设计法进行成膜材料、增塑剂、保湿剂、促渗剂的选择与配伍研究，筛选最佳的成型工艺条件。4、质量标准研究根据涂膜剂研制的技术要求，对制剂的外观、刺激性、PH值、密度、乙醇量、微生物限度、等指标进行了检查和测定，各项指标均符合规定，并采用HPLC法测定主药紫金莲中白花丹醌含量，采用GC法测定了冰片中龙脑含量，采用TCL鉴别本品中紫金莲、透骨香、红花、龙血竭、冰片，结果专属性强，阴性无干扰，从而使制剂的质量得以有效控制。5、稳定性研究根据中药新药质量稳定性研究的技术要求，对本品进行了稳定性考察，该试验正在进行中。6、药效学试验研究根据本品的临床适应症应进行软组织损伤模型、二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响、改善微循环、对小鼠腹腔毛细血管通透性试验的影响、对醋酸所致小鼠扭体反应及小鼠热板致痛的影响等试验研究。初步药效学试验结果表明本品具有抗炎、镇痛、消肿作用。药效学试验正在贵阳医学院药理研究室进行中。7、急性毒性试验将筛选后的家兔随机分为4组。设高剂量组、中剂量组、低剂量组、对照组基质组，观察14天内小鼠家兔情况。试验结果表明本品对实验动物无急性毒性。8、长期毒性试验试验设计了家兔长期毒性试验，本试验正在进行中。9、安全性试验观察家兔完整皮肤及破损皮肤多次接触本品后是否产生局部刺激反应，结果表明本品对家兔完整皮肤无刺激作用，对破损皮肤有轻微刺激，表明本品安全。综上所述，XX按照中药新药研究的技术要求进行药学、药效学、毒理学研究，结果表明，本品安全、有效，生产工艺合理可行，制剂质量稳定可控。（二）项目实施的支撑条件、技术能力组织实施及实施方案本项目由贵州XX药业有限公司和贵阳医学院共同申请，采用产、学、研合作的方式进行，参加单位为贵阳医学院药物研究开发中心药物研究所、药理及毒理研究所、贵阳医学院试验动物中心等。项目主要承担单位贵州XX药业有限公司成立于1998年9月，于2004年2月通过国家GMP认证，拥有颗粒剂、凝胶剂、洗剂、胶囊剂等生产线，是一家专业从事新型药品的研究、开发、生产和销售的高新技术企业。先后成功开发拥有独立知识产权的四季草颗粒、儿脾醒颗粒、安神足液、金果榄凝胶四个国药准字号苗药产品、“怜香惜玉”中药系列以及“铁榔头”正红花油膜贴等含药医疗器械产品。目前“XX”的研究开发已列入2006年贵州XX药业新品种研究开发计划，前期工作基础扎实，能够保证该项目的顺利实施。项目承担单位贵阳医学院药物研究开发中心，长期从事教学、科研、新药研制和开发，现设有相关实验室八个。其中有教授25人、副教授36人、讲师和实验师21人。组成人员中绝大多数长期进行教学、科研和新药研制开发工作，有丰富的的研究经验和雄厚的专业基础，明确的研究方向。现有高效液相色谱仪、冷冻干燥机、喷雾干燥机、超临界流体萃取设备等试验仪器设备，具备中药新药研究开发的条件。（三）课题参与人员介绍1、课题负责人背景资料郎洪平贵州XX药业有限公司总经理性别男民族汉出生年月1965年9月学历硕士所学专业医学、EMBA技术职称外科主治医师主要工作经历1982年1987年就读于贵阳医学院临床医学专业本科1987年1994年在贵州有机化工总厂职工医院担任外科主治医师1991年1993年华西医科大学附院1994年1995年珠海丽珠公司1996年1997年华瑞制药1998年至2006年10月在贵州益佰制药股份有限公司2004年至今在贵州XX药业有限公司